美院士Science開辟癌癥免疫療法新策略

　　由Dana-Farber癌癥研究所的科學家們領導的一項新研究，開啟了一種癌癥療法的新前景：其是通過在免疫系統中將腫瘤最好的朋友變為它最大的敵人來發揮效應。

　　在發表于《科學》（Science）雜志上的一項研究中，來自Dana-Farber癌癥研究所、哈佛醫學院、波士頓兒童醫院和斯坦福大學的研究人員通過國際合作，揭示出了使得重要免疫細胞能夠穩定控制住它們更好戰的兄弟細胞，由此保護正常、健康組織免遭攻擊的一個機制。這一研究發現對于癌癥免疫治療具有重大的意義：通過用藥物阻斷這一機制，或有可能可以將抑制細胞轉變為腫瘤攻擊細胞。

　　論文資深作者、美國科學院院士、Dana-Farber癌癥研究所和哈佛醫學院Harvey Cantor博士說：“我們的研究結果提出了一種基于免疫系統的癌癥療法新策略。通過靶向細胞內通常抑制抗癌免疫反應的一條遺傳信號通路，我們或許可以將它們轉變為癌癥抗擊者。現在的挑戰是要開發出一些可以觸發這種改變的抗體和小分子藥物。”

　　這項研究源于研究人員期望了解免疫反應一個基本組成部分背后的生物學。在抗感染或炎癥反應中，稱作為效應T細胞(Teffs)的免疫系統細胞會經歷快速的改變——武裝自身，變化為靶向特異病變細胞的類型。第二種免疫系統細胞即調節性T細胞(Tregs)處于一種穩定不變的模式，甚至在Teffs投入戰斗模式時它們仍然會保持穩定。這樣的持續不變至關重要，因為Tregs的作用就是控制Teffs，阻止它們損害健康組織。

　　Cantor和同事們著手調查了Tregs維持穩定的機制。他們指出，Tregs通常具有高水平的Helios蛋白，Helios是一種轉錄因子，幫助了開啟和關閉基因。他們隨后發現Helios低水平的Tregs相當不穩定——由于不穩定而無法抑制免疫反應。

　　當他們研究無法生成Helios的遺傳工程小鼠時，發現這些小鼠的T細胞和抗體攻擊了正常組織。不僅如此，動物的Tregs還變成了Teffs，加入了免疫系統攻擊。

　　與Dana-Farber癌癥研究所和波士頓兒童醫院的Nicholas Haining一起，研究人員發現Helio通過上調稱作為STAT5信號通路的一系列基因的活性發揮了它的穩定效應。

　　在完成這項研究后，Cantor和同事們已開始在調查他們的研究發現是否可用于癌癥治療。

　　Cantor表示：“當前方法的目的在于消除Tregs，由此增強抗腫瘤免疫。我們的研究結果提出了獲得雙重效應的可能性——通過靶向Helios，我們或許不僅可以減少Tregs的數量，還可以將存活的Tregs轉變為Teffs。”

　　Cantor和同事們現正在探索這種可能。針對注入轉移性黑色素瘤細胞的小鼠開展實驗證實，相比正常小鼠，無法生成Helios的小鼠肺中癌性結節較少，存活時間更長。這些結果表明在Helios缺失小鼠的腫瘤中Tregs經歷了轉換，動物其他組織中的Tregs仍然穩定。

　　Cantor說，許多腫瘤內的炎癥環境可使得Tregs集中在那里，抑制了Teffs對癌癥的反應。通過靶向療法或遺傳表達通常局限于在腫瘤中減少Helios將Tregs轉變為Teffs，可減少免疫相關副作用。

　　研究的主要作者、Dana-Farber癌癥研究所的Hye-Jung Kim博士說：“下一步是要鑒別出一些可以成功靶向Helios或Helios信號通路基因的抗體和小分子藥物。我們目前正在測序各種藥物。”