病例簡介
患者，男性，69歲，因突發肩關節疼痛伴四肢水腫1月而入院。最初，患者出現肩關節疼痛，四肢水腫時，曾就診于他院，未查明原因，予以鎮痛藥口服，囑觀察病情。然而，在治療1月后，患者關節疼痛和水腫逐漸加重，遂轉診于我院。
入院時檢查：腎功能、肝功能、血清白蛋、甲狀腺功能正常，抗核抗體、類風濕因子和抗CCP抗體均在正常范圍內。然而CRP、紅細胞沉降率和MMP-3升高，超聲心動圖顯示心臟功能正常。
胸部CT顯示在左肺S1 + 2節段中有一直徑2.8cm的結節，且邊界不規則，考慮原發性肺癌（cT2aN3M0，IIIB期）的診斷。基因檢測結果發現腫瘤表皮生長因子受體（EGFR）外顯子21 L858R突變。左手X片顯示未見關節損傷跡象，如侵蝕（圖1）。注射釓造影劑后做T1加權MRI圖像顯示在屈肌腱、伸肌腱以及周圍區域增強（圖2）。
圖1左手X片顯示：沒有觀察到關節損傷的跡象，如侵蝕和關節間隙變窄。
圖2 左手橫斷面MRI圖像。釓造影后的T1加權MRI圖像顯示屈肌腱、伸肌腱和周圍區域（箭頭）的增強。
基于以上檢查結果，考慮診斷：肺癌合并副腫瘤性緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征（RS3PE）綜合征。明確診斷后，予以吉非替尼250mg /天的開始治療肺癌。開始吉非替尼治療后，肩關節疼痛和四肢水腫逐漸改善。在治療開始后28天，癥狀消失（圖3a，b），腫瘤減小（圖4a，b）。目前，在吉非替尼治療4年后，患者已經達到了肺癌完全緩解，且RS3PE綜合征的癥狀和體征消失。
圖3 左手照片。a治療前觀察手背點狀水腫（箭頭）。b肺腺癌治療開始后28天，手背水腫改善。
圖4 左肺S1+2段的胸部CT圖像，a治療前的原發性腫瘤。b肺腺癌治療開始后28天腫瘤體積迅速縮小。
討論
RS3PE綜合征是一種風濕性疾病，其特征是：（1）預后良好； （2）類風濕因子陰性；（3）雙側癥狀； （4）手足背部水腫；（5）老年人的發生；（6）急性發作；（7）沒有骨侵蝕；（8）CRP升高和紅細胞沉降率升高。本案符合這些標準，被診斷為RS3PE。
RS3PE綜合征可被認為是惡性腫瘤的早期征兆。事實上，RS3PE綜合征作為惡性腫瘤的并發癥的發生率高達31%-54％。此外，男性RS3PE綜合征患者的惡性腫瘤發病率比正常老年男性高7倍，女性患者的發病率是健康年輕女性的4倍。RS3PE綜合征通常被報道為胃癌、結腸癌、前列腺癌和惡性淋巴瘤的并發癥。然而，只有少數報道RS3PE綜合征已被發表為肺癌的并發癥。
目前，RS3PE綜合征的發病機制尚未闡明。然而，已知血管內皮生長因子（VEGF）可增加RS3PE綜合征患者的滑膜炎癥和血管通透性，提示RS3PE綜合征可歸類為VEGF相關疾病。因此，考慮到血管內皮生長因子在惡性腫瘤中的參與也已得到公認，副腫瘤性RS3PE綜合征的特征性滑膜炎伴水腫可能是由于腫瘤誘導的血管內皮生長因子引起的血管通透性增強所致。
總之，這種罕見的RS3PE合并肺癌病例的研究結果表明，老年患者出現急性關節疼痛伴有凹陷性水腫的癥狀，而又不能用風濕性疾病解釋時，應該考慮存在惡性腫瘤的可能性，因此需要進行詳細的全身檢查。