迄今為止病因未明，目前大多數學者認為是細胞內某些主要酶系缺乏，RNA的含量和蛋白質合成減少，DNA的轉錄受到損害而導致運動神經元過早變性，也有認為本病可能由于慢病毒感染或感染后自身免疫反應所造成，5%～10%的病例，具有家族遺傳傾向，有遺傳因素的肌萎縮側索硬化，其起病形式，臨床表現及病情經過均有所不同，故稱為遺傳性或家族性肌萎縮側索硬化，本病在關島的Chamorro族及日本紀伊半島當地人群的發生率高，是其他地區的50～100倍，此外與鈣代謝異常，重金屬中毒，葡萄糖代謝異常，營養障礙或環境因素有關，至于是哪一種或哪幾種機制在發病中起主要作用，迄今為止，人們仍不清楚。