高滲性非酮癥糖尿病昏迷的基本病因是胰島素不足和脫水。患者體內胰島素絕對或相對不足，在各種誘因作用下，血糖顯著升高，嚴重的高血糖和糖尿引起滲透性利尿，致使水及電解質大量自腎臟丟失。由于患者多有主動攝水能力障礙和不同程度的腎功能損害，故高血糖脫水及高血漿滲透壓逐漸加重，最終導致高滲性非酮癥糖尿病昏迷。
如前所述，高滲性非酮癥糖尿病昏迷的基本病因是胰島素絕對或相對不足。各種誘因可使患者胰島素分泌進一步減少，對抗胰島素的激素水平升高以及血糖濃度的顯著升高。高血糖和糖尿造成滲透性利尿，此時，尿滲透壓的50%左右是由尿液中的葡萄糖維持，故患者失水常遠比電解質丟失嚴重。高滲性非酮癥糖尿病患者多有主動飲水以維持體內水平衡能力的下降和腎功能不全，故高血糖及脫水嚴重。脫水和低血鉀一方面能引起皮質醇、兒茶酚胺和胰升糖素等升糖激素分泌的增多，另一方面又能進一步抑制胰島素的分泌，繼而造成高血糖狀態的繼續加重，形成惡性循環，最終導致高滲性非酮癥糖尿病昏迷的發生。