三、神經遞質改變
AD腦組織中發現的第一個神經遞質異常是乙酰膽堿（Ach），合成和降解Ach的酶活性發生改變[3]。因此，AD內側隔核和基底前腦膽堿能神經元的數量與質量都發生變化。然而，在這些遞質缺乏的同時，很快伴隨著其他遞質神經元的減少或喪失，包括谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、生長抑素 （SST）、促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）和5-羥色胺（5-HT）等等[4]。因此，AD神經遞質缺乏是廣泛性的，并且，還沒有關于各種神經元亞 型遭破壞過程的清晰線索。直到現在，只有膽堿能遞質功能不足被真正用于AD治療。
第二節 老年癡呆動物模型
由于AD的病因與發病機制非常復雜，是環境因素與遺傳因素共同作用的結果，是以漸進性認知功能損害為特征的多病因的疾病或臨床綜合癥，它有其特征性的神經 病理表型和神經遞質表型。所以目前還沒有一個完全具備AD特征的理想動物模型，這大大制約了AD治療藥物的研究。那么什么樣的AD模型才算是理想的AD模 型呢？根據AD的以上特征，筆者認為，理想的AD動物模型應具備以下三個方面的特征：（1）具有AD的主要神經病理學特征——SP和NFT；（2）出現大 腦神經元死亡、突觸丟失和反應性膠質細胞增生等AD的重要病理變化；（3）出現認知和記憶功能障礙。如果哪一種模型能同時符合以上特征，那將是一種很好的 AD模型。目前的動物模型種類很多，但大多只模擬出AD的一部分特征，很難完全具備理想動物模型的特征，難以完全模擬出AD整個疾病的特征。近年來出現的 轉基因動物模型是一大熱點，但也不能完整復制出AD的特征。下面將現有的模型作一介紹。
一、以衰老為基礎的AD動物模型
在生物醫學歷史上，有關AD的話題幾乎沒能引起科學家們多少興趣。這種情況在20世紀下半葉發生了戲劇性的變化，當時美國的人均預期壽命突然從49歲增加 到76歲，使得個體年齡增加到了神經退行性疾病普遍發生的年齡。AD發生于老年人，衰老是AD肯定的危險因素。隨著年齡的增長，AD患病率呈指數升高趨 勢。一般認為，超過65歲，每增加5歲患AD病人的比例就增加一倍。目前世界人口老齡化，該病的發病率進一步增高，使其在老年人群中所占的比例增大。AD 已成為65歲以上癡呆最常見的病因，在發達國家已被認為是一個主要的公眾健康問題。
生命體不同于自然界的一般物體，它能新陳代謝，可以用新的化學物質代替體內舊的化學物質，衰老為什么會發生，它又是如何發生的？目前研究認為，衰老可能與 氧自由基對細胞的損害有關，也有人認為可能是由于細胞線粒體功能障礙引起能量代謝障礙所致，還有人認為是由于與某個控制衰老的基因作用有關。人類如果能了 解衰老的奧秘，那也就從另一方面了解到衰老促使AD更容易發生的機制了，或許人到了一定的年齡都會發生AD，而那些沒有發生AD的老年人可能是還沒有活到 他（她）本人發生AD的年齡。此類模型就是以衰老作為AD發病基礎，通過各種方法促進動物的衰老（包括自然衰老）來達到制作AD動物模型的目的。
（一）自然衰老認知障礙動物模型
通過動物本身的自然衰老來獲得的AD動物模型，包括老齡大鼠、小鼠及猴等。這類模型
（二）快速老化小鼠(senescence accelerated mouse，SAM)模型
竹田俊男[6]通過對AKR/J自然變異小鼠進行近交延代培養得到一種自然快速老化小鼠，該家族諸多品系中的SAM P/8和SAM P/10表現出明顯的學習記憶功能減退，處于一種低緊張、低恐怖的癡呆狀態。
（三）D-半乳糖誘導的亞急性衰老模型
D-半乳糖損害模型是由我國學者首先提出的，動物表現出學習記憶力減退，行動遲緩，毛發稀疏等老化征象。皮質神經元中細胞器減少，線粒體膨脹呈空泡樣變性，粗面內質網脫顆粒，蛋白質合成減少，神經元丟失，這與老年動物的表現一致[7]。
通過模擬衰老過程而得到的動物模型比較真實地再現了AD病理生理改變，與AD有一定的相似性。但衰老只是AD發病的危險因素，并不能保證老齡動物就一定會發生發展成AD，且一般不出現AD的SP與NFT等特征，不易飼養和生存。
二、以膽堿能學說為基礎的AD動物模型
二十世紀七十年代中期，關于AD的第一個神經化學線索來自神經元合成與釋放Ach發生嚴重的退行性變，人們發現在病人邊緣與大腦皮質區域與Ach合成、降 解有關的膽堿乙酰轉移酶（ChAT）和乙酰膽堿脂酶（AchE）的含量與活性下降，并且這些區域伴隨有膽堿能神經元胞體的缺失。換句話說，即內側隔核與基 底前腦膽堿能系統功能降低。這個發現使藥理學家研究聚焦在如何提高突觸間隙Ach的水平，主要是通過抑制Ach的降解來實現。這些努力的最終結果導致膽堿 脂酶抑制劑類的藥物用于治療AD。
現已確認膽堿能系統的活性與人的學習記憶與認知活動過程密切相關。基底前腦膽堿能神經元、海馬和皮層及它們之間的通路，是學習記憶功能的重要結構基礎。 AD患者基底前腦膽堿能神經元大量損傷或死亡、突觸前Ach的合成、ChAT的活性以及對膽堿的攝取能力都明顯下降，這些變化的程度與患者認知功能損害的 程度呈正相關[8]。因此認為腦內膽堿能神經系統的退化是AD學習記憶功能減退的主要原因之一。綜上所述，AD病人中的膽堿能功能減退，與學習記憶密切相 關，是癡呆的重要原因之一，因此逐漸形成了AD發病的膽堿能學說。以這個學說為基礎，人們采用各種方法來破壞動物大腦的膽堿能系統的功能，促使其發生學習 記憶障礙而達到制作AD動物模型的目的。
在哺乳動物腦內，基底前腦NBM是膽堿能神經元存在的主要部位，大腦皮層和海馬中的膽堿能投射纖維有70%來自于NBM。根據AD發病的膽堿能損傷學 說，AD的發生是由于內側隔核與基底前腦膽堿能系統功能降低引起的，該類模型通過定位注射來損毀此區域，以制備基底前腦膽堿能系統損傷的AD模型。該模型 模擬出了AD的認知功能缺陷和基底前腦膽堿能系統廣泛的功能損害。這類模型有：
（一）電損毀、外科損毀
通過對動物進行手術，參照動物腦立體定位圖譜，用電灼傷的方法損毀NBM，外科手術切斷海馬穹隆傘。手術后動物出現了學習和記憶功能障礙，但病理上未出現SP和NFT，且這種方法損毀范圍較大，目前已基本不采用[9，10]
（二）化學損毀
將興奮性氨基酸如鵝膏蕈氨酸(ibotenicacid，IBO)、海仁酸(kainicacid，KA)、使君子酸 (quisqualicacid，QA)和N-甲基-D-天冬氨酸(***A)等注入動物的基底大細胞核可建立AD模型[11]。AF64A是一種膽堿能 神經末梢特異性神經毒素，其結構與膽堿相似，理論上僅為膽堿能神經元所攝取，能選擇性地作用于高親和力膽堿轉運(HAChT)系統。采用立體定位注射的方 法損毀神經元的核周體，而并不破壞通過此區域的神經纖維，因此損毀的選擇性較好，動物有記憶力功能障礙，但并不出現SP和NFT病理改變[12，13]。
二十世紀七十年代末到八十年代初，隨著其他神經遞質缺失相繼在AD腦組織中被發現和確定，AD發病機制變得越來越清楚，它不同于帕金森病，不是單一的神經 遞質退行性疾病，而是混合在一起的多種遞質系統退化所引起。人們的注意力逐漸集中到突觸功能障礙和核周質退化的機制，因為它們會影響到邊緣系和聯合皮質多 種類型的神經元。這種認識可以解釋為什么大多數服用膽堿酯酶抑制劑的病人，其遠期臨床療效并不理想。基于以上原因，本模型只復制了AD膽堿能功能減退的特 征，并未復制出其他遞質功能減退的表征，更沒有出現AD的典型病理改變——SP和NFT。