多肽是應用潛力很大的生物活性物質，但這種小分子肽的修飾比較困難，半衰期極短，在修飾處理后數分鐘內多肽便會析出，還可能通過蛋白酶降解。而今，通過將多肽與聚乙二醇耦合可以解決這些問題。
聚乙二醇（PEG）是一種由環氧乙烷（CH2CH2O）2反復重復形成的鏈所組成的。聚乙二醇分子或長或短、呈直線型或分叉狀。聚乙二醇基團可與肽分子中的活性基團相耦合，通常是與賴氨酸耦合，有時也與天冬氨酸、谷氨酸、游離型態的半胱氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、具N-端的胺或者具C-端的羧酸進行耦合。當與一個肽耦合后每個乙二醇的亞基會緊密地締合2~3個水分子。這樣不僅提高了整體的水溶性，還增大了肽的尺寸。腎臟是按照物質的尺寸大小來過濾的。所以在加入了聚乙二醇分子量之后，實際上就減緩了小尺寸肽的析出。球型的聚乙二醇結構對肽起到一種保護罩的作用，可防止蛋白質的退化，并通過降低對樹突狀細胞的接收來減少外來肽的免疫原性。聚乙二醇本身既無免疫原性也無毒性。聚乙二醇化能夠延長肽的生物活性物質的循環半衰期，有時可達100倍之多，由此便可采用較低的劑量或減少一般性的修飾處理。這樣可節省費用，提高患者的適應能力，并降低毒性、偏差和過敏反應。聚乙二醇化借此改善了肽生物活性物質在體內的藥代動力學和藥效學性質。
聚乙二醇化的藥品
首個獲得FDA批準的聚乙二醇化的藥物制劑是1990年3月Enzon 公司生產的Adagen（腺嘌呤核苷脫氨基酶），這是第一個具有遺傳性疾病療效的酶替代療法。Adagen是一種牛的腺苷脫氨酶，可用于治療具有與X-染色體相關的難于結合的免疫缺陷的患者（SCID）。Enzon 公司另一應用聚乙二醇化平臺的藥物制劑是昂卡司帕注射劑，為左旋天冬醯胺的聚乙二醇化產品。左旋天冬醯胺是一種可使氨基酸降解為天冬醯胺的酶。與正常的細胞不同，白血病細胞不能產生自己的天冬醯胺，而必須從食物中攝取。對白血病患者注射昂卡司帕可以殺死白血病細胞，聚乙二醇化將這種酶的半衰期由20h延長到357h，并降低了免疫反應。
安進公司的Neulasta是一種用于對抗由癌癥化療引起的嗜中性白血球減少的藥物，這是一種重組的粒細胞集落刺激因子的聚乙二醇化型態，是促進嗜中性白血球減少的患者生存的細胞因子，這是抗感染的關鍵所在，但化療過程中會受到破壞。聚乙二醇化的非格司亭對于每次化療療程只需用藥1次，而原先的非格司亭則須于兩周內每日注射1次。
癌癥治療的靶點，皆集中于遠端轉移以及可能產生遠端轉移的血管新生。一種通過尿激酶傳導的纖維蛋白溶酶原-活化體系在細胞外基體的降解中起到關鍵作用，中斷這一過程可能是一種有價值的癌癥治療方法。為此公司開發了一種抑制劑 DX-1000，通過噬菌體展示確證了療效，但由于分子量較低，在腎臟中快速排除，導致在臨床上毫無應用價值。而通過于特定地點進行的聚乙二醇化，可改進其在體內的穩定性，延緩了排除過程，并且不會對這種抑制劑的抗血管生成屬性產生顯著影響。
丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒可以應用聚乙二醇化的干擾素α-2a進行有效的治療。該藥劑在瑞士豪夫邁羅氏公司稱為派羅欣，在德國先靈葆雅公司則以佩樂能的商品名稱出售。聚乙二醇化將干擾素α-2a的血清半衰期延長了10倍之多，從6~9h延長至72~96h。而將干擾素α-2b的血清半衰期從6~9h延長至40h。原先的干擾素α每周需用藥3次，而應用這種聚乙二醇化的干擾素α每周僅需一次用藥，病毒根除率、安全性更高。用于治療一系列疾病的其他一些聚乙二醇化肽類正處于不同的開發階段。
聚乙二醇化的挑戰
聚乙二醇化有時也會遇到一些問題，比如有時聚乙二醇化的賴氨酸殘基處于肽類的不可接近的范圍，或是處于一種活躍的鍵合位置上，在這種情況下可以通過在特定地點的誘變，將一種自由的半胱氨酸殘基引導至肽的預選范圍內，進行聚乙二醇化。這一方法已成功地用于重組的 GM-CSE（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子）的聚乙二醇化，用以刺激巨噬細胞的增殖的細胞因子，以及在臨床上治療非黑色素瘤、克羅恩病、髓細胞和造血疾病（包括嗜中性白血球減少）等應用中。由于半衰期較短，GM-CSE必須每天進行注射，而聚乙二醇化的GM-CSE則可使半衰期由1h延長到22h。
聚乙二醇化的前景
聚乙二醇化使藥物獲得了更多的在體內發揮作用的時間，從而提高了藥物的療效。除此之外，生物活性物質還能由此更有效地進入需要的地方，MDRNA制藥公司（以前的Nastech 制藥公司）的科技人員已證明，聚乙二醇化的多肽可作為滲透強化劑，用于鼻腔作用物的修飾。其中合成的聚乙二醇化的糖蛋白已經取代病毒用于基因轉移，能夠對基因進行體內實驗。
聚乙二醇化可以提高多肽藥物的療效，但也可能產生副作用。聚乙二醇化已被證明具有細胞拒斥作用，能夠通過塑料或金屬的醫學植入物來抑制哺乳動物和細菌細胞的生長。比如通過將聚乙二醇與一種親水性分子結合，賦予聚苯乙烯一種表層，既可減少人的臍靜脈內皮細胞，也可減少金黃色釀膿葡萄球菌。另外，聚乙二醇化的肽，還表現出對于其他一些醫學植入材料（如鈦）的親和力，這種疏細胞性的涂層材料具有其他潛在的應用前景，例如用于蛋白質組學的研究和細胞培養的工藝技術方面。
相對于未結合的肽而言，有時肽的聚乙二醇化也可能導致鍵親和力和鍵活性的降低。但在任何情況下通過延長其半衰期總會得到有益的補償。即使由于聚乙二醇化而輕微地增加了制造成本，也仍然是一項物有所值的投資。