腸炎及其引發的結直腸癌是如何發生的？腸炎與白血病之間有關聯嗎？
日前，中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所（以下簡稱蘇州醫工所）帶領的一支團隊研究在炎癥性腸病進展中，發現引發骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病非常重要的驅動分子——核仁磷酸蛋白（NPM1）發揮了關鍵作用，為這兩種系統疾病之間共患病率較高的現象提供了理論支持，也為炎癥性腸病和結直腸癌患者提供了新的預后標志物和免疫治療靶點。相關研究成果發表于《自然-免疫學》（Nature Immunology）。
提供新的理論依據
研究顯示，炎癥性腸病主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎，是一種慢性、復發性的胃腸道疾病，嚴重影響患者生活質量。同時，長期的炎癥性腸病患者罹患結直腸癌的風險明顯升高，危害患者生命健康。
然而，炎癥性腸病及其相關結直腸癌的確切發病機制仍不清楚。
已有研究表明，骨髓增生異常綜合征是一種造血干細胞疾病，其特征是造血功能不足、外周血細胞減少、易進展為急性髓系白血病。自1997年首次報道了7名同時患有炎癥性腸病和骨髓增生異常綜合征的患者以來，這些年來文獻記錄了大量同時患有炎癥性腸病和骨髓增生異常綜合征的病例。
流行病學調查研究顯示，炎癥性腸病患者中骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的發病率很高。同時，骨髓增生異常綜合征患者中也發現炎癥性腸病患病率的明顯升高。這表明炎癥性腸病與骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病之間存在密切關聯。
“我們的研究發現，炎癥性腸病患者腸道的NPM1的表達明顯減少。”論文通訊作者、蘇州醫工所研究員孫敏軒告訴《中國科學報》，NPM1的敲除會影響小鼠3型固有淋巴細胞（ILC3）的數量和白細胞介素22（IL22）分泌能力，繼而影響小鼠腸道菌群多樣性，導致小鼠結腸炎、結直腸癌的進展加劇。
在隨后的實驗中，研究人員還發現炎癥情況下，NPM1能夠與轉錄因子p65結合，共同調控線粒體轉錄因子TFAM的轉錄，從而促進ILC3的線粒體功能、支持腸道炎癥狀態下ILC3的激活，使得小鼠對結腸炎的耐受增強。
“這項研究為炎癥性腸病及其相關結直腸癌的發病機制以及炎癥性腸病與骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病的聯系提供了新的理論依據。”孫敏軒說。
將偶然變成必然
“腸道是一個極其復雜的器官，目前炎癥性腸病發病機制還不明確，很多因素包括腸道免疫系統、腸道屏障系統和腸道菌群等都會影響腸道健康。”論文第一作者、現在蘇州醫工所開展博士后工作的趙容川告訴《中國科學報》，“深入研究炎癥性腸病的發病機制，對于靶向藥物的設計和針對性治療方法的開發很有意義。”
趙容川在做NPM1實驗。受訪者供圖
2020年，孫敏軒召集課題組內博士研究生趙容川等人組成“腸炎小組”，在炎癥性腸病領域開展相關研究，并取得了一些成績。今年3月，“腸炎小組”發表的最新研究成果顯示，在炎癥性腸病發病過程中，體內鹽皮質激素異常改變，加速了疾病進展。
趙容川也指出該研究遇到的最大困難：“雖然我們一開始發現了ILC3可能是NPM1發揮作用的主要細胞，但當時我們對ILC3這類細胞幾乎不了解，只知道它的大致功能，還沒有掌握研究ILC3的實驗技術。”
隨后，孫敏軒立即聯系了山東大學教授李石洋尋求幫助，因為他是腸黏膜免疫和ILC方面的專家。“在和李老師開了幾次線上交流會后，他不僅非常支持我們的研究，還讓我立即到他的實驗室學習相關實驗技術，并深入指導了我們后續涉及ILC3細胞功能的實驗，解決了我們的燃眉之急。”趙容川說。
在孫敏軒眼中，科學研究是存在偶然性的，而在他的課題組，他更希望能夠努力將偶然變成必然。
同濟大學教授彭長庚是孫敏軒在德國留學時的好友，也是生化分子生物學方面的專家，NPM1是他重點研究的分子之一。了解到“腸炎小組”的需求后，他將NPM1實驗小鼠贈予他們，并幫助解決了相關分子機制探究方面遇到的問題。
“是不是研究方向錯了”
“因為我們找到了白血病和腸道系統疾病相關聯的一個證據，即急性髓系白血病中的明星分子——NPM1參與調控了炎癥性腸病和結直腸癌進展，彌補了這一部分研究的空缺，有很強的臨床價值和科學意義。”趙容川稱這是該研究能得到《自然-免疫學》編輯青睞的重要原因。
目前，趙容川的主要研究方向是炎癥和腫瘤免疫，聚焦于腸道的免疫調控。在蘇州醫工所6年的碩博連讀期間，趙容川也做過一些其他課題，比如腦膠質瘤相關的藥物挖掘和機制研究。在他眼中，這些研究都是很有意義的。
“在這篇論文投稿前，我心里并沒有底。”趙容川告訴《中國科學報》，自己曾在過去3～4年時間里，經歷過很多次實驗失敗，甚至懷疑是不是研究方向錯了，直到收到編輯和審稿專家們的初審意見后，才放下心來。“他們對我們選擇研究血液系統疾病和腸道系統疾病共病這一難題都非常支持，對選題的科學價值和意義都給予了一致好評。”
為了解釋論文中提到的炎癥性腸病和結直腸癌中NPM1表達改變的原因，“腸炎小組”正在對NPM1上游調控分子開展深入研究。趙容川透露：“我們還有關于腸道系統疾病和其他系統疾病之間聯系的研究正在進行中，堅持我們的研究方向，相信未來一定會有更多有臨床意義和轉化價值的研究成果亮相。”
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41590-024-01921-x
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