腸道微生物加入抗癌斗爭

　　2015年，Bertrand Routy還是法國古斯塔夫·魯西癌癥中心的一位博士生，他常去醫院收集癌癥患者的糞便樣本。醫生嘲笑他，甚至給他取了個外號：便便先生。

　　但Routy的研究結果發布后，人們停止了對這類研究的嘲笑。研究表明，某些腸道細菌似乎可以提高人們對抗癌治療的反應。醫生也盼望研究者能分析患者的糞便樣本，以預測他們是否對抗癌藥物產生反應。

　　現在供職于加拿大蒙特利爾大學健康中心的Routy認為：“這是一個新世界。”

　　微生物組革命已經影響了生物醫學的方方面面，癌癥是這場革命大器晚成的一個。在過去的幾十年中，科學家已經將腸道微生物的組成與幾十種似乎無關的疾病聯系起來——從抑郁癥到肥胖癥。癌癥和微生物也具有一定聯系：炎癥會影響某些腫瘤，而且一些類型的癌癥具有感染性。隨著癌癥免疫療法的發展，科學家們正在探索腸道微生物群如何與這些療法相互作用，以及如何控制這些作用。

　　在小鼠和人類中初步發現腸道細菌可以對抗癌藥物產生影響后，科學家開始試圖破譯其中的機制。許多臨床試驗正在測試是否可以操縱腸道微生物群，改善治療結果。

　　一些支持者認為，微生物組策略可能會改變癌癥治療的游戲規則。“這很聰明。”美國MD安德森癌癥中心外科醫生Jennifer Wargo說。但其他人擔心，現在進入臨床還為時過早。哈佛大學公共衛生學院流行病學家William Hanage認為這一想法“非常有趣”，但他對目前只提到對微生物組的有利影響而感到擔憂。

　　有趣的關系

　　雖然有關微生物對免疫療法影響的研究近3年才出現，但是探索腸道細菌與癌癥關系的歷史并不短。上世紀90年代，科學家首次將傳染性幽門螺桿菌與胃癌聯系起來。從那時起，研究還發現了其他細菌與癌癥的發生和發展有關。這些微生物能激活炎癥反應并破壞黏液層，保護身體免受外來入侵物的傷害，從而創造出有利于腫瘤生長的環境。另外，它們通過使細胞對抗癌藥物產生抗性，促進癌細胞生存。

　　腸道細菌也可以幫助抵抗腫瘤。2013年，由古斯塔夫·魯西癌癥中心的Laurence Zitvogel小組和美國國家癌癥研究所免疫學家Romina Goldszmid及Giorgio Trinchieri團隊發現，一些癌癥治療依靠腸道微生物群激活免疫系統。

　　Zitvogel小組發現，化療藥環磷酰胺破壞腸道的黏液層后，使一些腸道細菌進入淋巴結和脾臟，激活特定的免疫細胞。對于體內缺乏微生物或用了抗生素的小鼠，藥物在很大程度上失去了抗癌作用。

　　Zitvogel決定探索腸道細菌是否影響檢查點抑制劑這一類免疫療法的反應。這類藥物通常是靶向細胞表面分子（如CTLA4和PD1）的抗體，通過激活人體的免疫系統對抗腫瘤細胞。但只有20%~40％的患者對檢查點抑制劑有反應。

　　2015年，Zitvogel團隊證明無菌小鼠對某種檢查點抑制劑藥物沒有反應，并且給小鼠特定細菌后，治療效果得以改善。

　　美國芝加哥大學癌癥臨床醫生Thomas Gajewski也指出，雙歧桿菌微生物增加了小鼠對癌癥免疫治療的反應。這些腸道細菌能提高一些免疫細胞消滅腫瘤的能力。

　　2017年11月，Wargo、Gajewski和Zitvogel在《科學》上發文稱，免疫療法的積極反應與特定的腸道細菌種類有關。

　　為了進一步證實這種關聯，研究人員將細菌轉移到小鼠模型中。結果表明，移植了“有益”細菌的小鼠，比移植了對免疫療法無效患者體內細菌的小鼠，腫瘤生長的體積更小。“所有這些結論非常令人興奮。”波士頓兒童醫院微生物學家Neeraj Surana說，“它們為將微生物科學應用到臨床治療提供了可能性。”

　　走向臨床

　　研究人員正在證實這種可能性。美國賓夕法尼亞州匹茲堡大學免疫學家Hassane Zarour博士與默克公司合作，收集對檢查點抑制劑治療有反應的患者的糞便細菌，并將其轉移到無反應者的腸道中，這一過程被稱為糞便微生物組移植。

　　Wargo也在計劃進行類似試驗。她與美國舊金山帕克癌癥免疫療法研究所和生物技術公司Seres Therapeutics合作，驗證糞便移植能否有效重塑無反應者的腸道微生物群。

　　而在一些非癌癥疾病中，微生物組移植正在成為主流治療手段。今年2月，美國傳染病協會建議使用這種療法治療艱難梭菌腸道感染。但這種方法會有感染致病微生物的風險，因此將細菌移植給患者之前必須仔細篩選捐贈者和糞便樣本。

　　目前，微生物與免疫治療相互作用機制尚不清楚。一個被廣泛接受的假設是，微生物通過促進免疫系統激活，從而增強機體對腫瘤的反應。但確切的機制，包括哪種細菌能調節免疫細胞，仍然是一個謎。

　　研究人員希望臨床試驗解決這個問題。Wargo正在研究細菌代謝物。她的團隊希望從患者的糞便和血液中找到能預測治療效果的特定代謝標志，同時記錄參與者的腫瘤和血液中的免疫細胞數量。

　　Gajewski認為，微生物可能通過刺激腸道細胞產生某些分子，從而釋放免疫反應。他的團隊正在測試循環免疫細胞前體是否會在給予小鼠特定細菌時改變其行為。與此同時，該團隊正試圖確定哪些東西可能會帶來積極結果。

　　太早，還是正好

　　鑒于不確定性，一些科學家認為在人體中測試這些方法存在風險。Surana說，一些試驗參與者可能會出現副作用。改變個體微生物組的構成也可能導致其他健康問題。

　　糞便移植有很多未知因素。Wargo說，會導致意想不到的結果，包括體重增加和肥胖，“我們需要從中學習”。

　　但目前還不清楚單個菌種是否可以幫助癌癥患者，如果能的話，是什么細菌發揮作用。發表在《科學》雜志上的幾篇論文都聲稱不同的細菌能獲得較好的治療結果，即使對相同的癌癥和療法。

　　Wargo說，研究人員觀察了法國和美國的癌癥患者，飲食或可以解釋其中的一些差異。但法國國家農業研究所生物學家Joel Doré提到，樣品采集、數據分析和統計方法的差異也可能導致結果偏差。

　　研究人員如果不能找出這些差異的原因，可能無法解釋試驗的結果。Hanage指出，在開始臨床試驗前，研究人員應該嘗試重現對方的結果，產生一組“有益”微生物。

　　這是微生物組研究的常見問題。麻省理工學院微生物學家和癌癥生物學家Susan Erdman認為，通過在不同的環境中進行實驗，研究人員才能有新發現。

　　Wargo也表示，醫院應該規范采集樣本和分析的方法，以及在更大的患者群體中進行驗證。

　　研究人員還在分析用兩種免疫療法聯合治療的患者，以確定哪些腸道細菌可以調節對這種組合療法的反應。Wargo希望腸道微生物群最終能幫助確定哪些患者會對哪些抗癌治療有反應。“我們能用它來做生物標記物嗎？這是一個有挑戰的問題。”她說。

　　不過，科學家將會收集更多的樣本。這一次，很少有腫瘤學家會對此表示懷疑。Routy說，在癌癥治療領域，“腸道微生物研究已經從被忽視變成超流行”。現在，沒有人會嘲笑糞便樣本收集者，科學家只需要不辜負自己的聲譽就可以了。