腫瘤免疫療法——多突變癌癥克星

　　臨床試驗中使用的新型免疫系統激活抗癌藥物讓許多看似無法治愈的黑素瘤或肺癌患者重獲新生，但這些藥物對結腸癌似乎無效。不過有一個例外——一位男性患者的結腸癌轉移瘤在2007年接受藥物治療后消失了——引起了研究人員的興趣。他們懷疑該患者之所以能夠康復，可能與腫瘤中出現大量突變有關。如今，一個小型臨床試驗表明，即使是新藥一般不起作用的某些類型的腫瘤，如果恰好出現了大量的突變，就也能用這類藥物治療，患有這些腫瘤的患者中有3%~4%會從中受益。

　　上述實驗測試的藥物是一種抗體，可以阻斷免疫系統T細胞表面的PD-1受體。腫瘤細胞通過激活PD-1受體逃避T細胞攻擊。但是，當PD-1抑制劑阻斷了這個免疫系統的“檢查站”，T細胞就能識別并攻擊腫瘤細胞。這種藥物和另外一種利用免疫系統的新癌癥療法讓人們歡欣鼓舞，因為對于某些晚期癌癥患者，這些療法能長期抑制腫瘤。黑色素瘤和肺癌對PD-1抑制劑的反應最好，對此的猜想是，這兩種癌癥與其它癌癥相比會產生更多突變。其中一些突變會改變基因，從而編碼可被免疫系統識別為異物的異常蛋白（抗原）。突變越多，這種腫瘤抗原也就越多，腫瘤抗原可以刺激被PD-1抑制劑釋放的T細胞產生攻擊行為。

　　美國約翰·霍普金斯大學的研究人員們檢測了第一個對PD-1抑制劑產生應答的結腸癌男性患者的腫瘤組織，發現了這樣一個線索：他的腫瘤組織中“錯配修復”的基因存在突變，這些基因編碼的蛋白質的功能是在細胞基因復制時修復DNA堿基錯誤。如果這些基因不能正常表達，就有可能讓致癌的基因突變出現，并最終導致結腸癌，腫瘤中將含至少1000處突變，是一般組織的10至100倍。霍普金斯大學研究團隊想知道，患有其他各種癌癥的患者，如果腫瘤中的錯配修復基因存在突變，是否也對PD-1抑制劑產生應答。

　　為了探究這一想法，霍普金斯大學的腫瘤學家Dung Le，Luis Diaz及其他人尋找了取自晚期癌癥患者的腫瘤樣本中的，其他療法對這些患者已經無效。按照患者是否含有錯配修復基因突變，研究人員將48名患者分為2組。每隔2周給所有患者使用PD-1抑制劑pembrolizumab (Keytruda)。

　　上述2組試驗的結果大相徑庭。有錯配修復基因突變的個體更易產生應答——在13名結腸癌患者中，8名患者的腫瘤組織縮小，4名患者保持穩定，只有1人病情惡化。與之相反的是，在25名沒有錯配修復基因突變的結腸癌患者中，沒有1名患者對藥物產生應答。一些產生應答的患者還可存活1年或更長時間，而未產生應答的患者平均壽命為7.6個月。在患有其他類型腫瘤（包括胰腺癌、前列腺癌、子宮癌）的10名含有錯配修復基因突變的患者中，7名患者病情好轉或穩定，另外3名患者病情有所發展。該研究刊登在《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine）上。Le在最近舉辦的美國臨床腫瘤協會年會上介紹了最新結果。

　　Diaz稱，結果顯示，帶有錯配修復基因缺陷的癌癥患者占所有癌癥患者的3%~4%（PD-1抑制劑有效人群）。“這只是一小部分，并不適于全部癌癥。”他說，但仍然可以使美國3萬至4萬晚期癌癥患者延長1年壽命。

　　此研究也支持另一說法，腫瘤中的基因突變越多——不論是由于錯配修復基因的問題，還是其它原因——PD-1抑制劑或類似藥物就越可能對其有效，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的癌癥免疫療法研究者Jedd Wolchok說。他的團隊最近報道，編碼新腫瘤抗原的突變越多，黑素瘤和肺癌患者就越易對免疫“檢查站”的阻斷劑產生應答。霍普金斯大學的研究“給了我們很大信心，讓我們相信，我們之前的發現是十分重要的”，他說。該發現的一個推論是，腫瘤中基因突變較少的癌癥患者如果先接受放射治療或化學治療，那么對PD-1抑制劑的應答會變得更好，因為放療和化療會使腫瘤產生新的突變。盡管一些患者在PD-1抑制劑臨床試驗中已經嘗試了這一方法，但仍沒有研究者設計專門的臨床試驗研究該問題，“因此很難就此得出結論”，Diaz說。