腫瘤標志物臨床應用的指導原則（四）

結　腸　直　腸　癌

　　在美國結腸直腸癌的死亡人數約占癌癥總死亡人數的11%，僅次于肺癌。根據美國癌癥協會的統計，2002年將有148,300例新增病例，預計將有56,600人死于結腸直腸癌。早期診斷出的結腸直腸癌的5年存活率約為90%，但大多數的病例是在癌癥擴散后才診斷出來，已沒有治愈的可能。篩查對于結腸直腸癌的控制是極為關鍵的，因為早期診斷和腺瘤切除可以大大提高患者的存活率。由于腫瘤標志物缺乏特異性而對于人群的篩查不起作用，但在預測復發和治療效果方面的作用卻十分重要。

結腸直腸癌早期診斷的指導原則

　　美國癌癥協會在二十年前就提倡進行結腸直腸癌的篩查并頒布了早期診斷的指導原則。2001年修訂的指導原則中包括了對一般危險性和高危險性（危險度是一般人的兩倍）人群分別進行篩查的內容。由于直腸檢查的實用性較低，指導原則也允許使用更靈活的方法以達到篩查的目的。

　　大多數發展為結腸直腸癌的病人（75%）表現出非特異的危險因子而被認為具有平均危險性。具有平均風險性的50歲或50歲以上的成人，首選每年進行一次糞便隱血檢測（FOBT），可以將死亡的危險性降低大約三分之一。其他的篩查方法還包括5年進行一次乙狀結腸鏡檢查或雙對比鋇餐檢查。乙狀結腸鏡檢查被認為是乙狀結腸鏡觸及范圍內最可信的腫瘤檢查方法，結合FOBT，可以檢查出腸內任何地方的腫瘤。雙對比鋇餐檢查是對整個腸道進行放射性檢查，但這種方法對于檢查較小的腫瘤缺乏靈敏度。直腸鏡檢查是最靈敏的檢查方法，建議結腸直腸癌中等危險性者每10年檢查一次，疾病確診后應縮短檢查時間。

　　結腸直腸癌高危個體是指那些腸炎患者、家族性息肉腺瘤患者、遺傳性非息肉直腸癌患者或有癌癥家族史的個體。高危個體更傾向得益于疾病的早期診斷。他們在許多情況下要求特殊的檢查方法并更加強調后續的跟蹤隨訪。有結腸直腸癌家族史的個體結腸直腸癌發病的危險性比一般人高大約兩倍并且大約早10年發病。建議有家族史的人應從40歲起進行檢查。

癌胚抗原（CEA）在結腸直腸癌中的應用

　　美國臨床腫瘤協會（ASCO）的專家已制訂出結腸直腸癌腫瘤標志物的應用指導原則。CEA被考慮作為腫瘤標志物，但其在結腸直腸癌的檢測和診斷方面不起作用。雖然CEA可以偶然鑒定出結腸直腸癌的病人，但因其假陽性太高而無法令人接受。另外，沒有證據表明用CEA進行篩查可以對成活率產生影響。ASCO的專家不建議CEA用于結腸直腸癌的篩查，但總體上同意CEA在結腸直腸癌病人的治療、輔助預后判斷、監測復發、評價治療應答等方面的初步作用。EGTM也有相似的建議。

手術前和手術后的CEA檢測

　　ASCO專家建議，要求結腸直腸癌病人手術前進行CEA的檢測，因為檢測結果可能對于補體的病理期以及外科手術治療的預后指示有用。最近，美國癌癥協會建議，CEA應包括在直腸結腸癌的TNM分類系統中。

　　許多研究結果都表明，手術前異常的CEA值和疾病復發的高危性以及不良的預后有關。然而，除了指示危險性的升高，沒有證據表明病人可能從僅根據手術前異常的CEA水平而進行的輔助治療中得益。在特定的研究中，一定的CEA水平對Dudes B期的病人（大約40～50%的病人具有侵害性疾病）可以顯示出其預后，建議這類病人進行輔助化療。不管CEA的檢測是否能進行疾病的確診，但病人的確可以得益于輔助的化療。手術后CEA水平的升高也指示預后不良，但在大多數情況下并沒有臨床相關性。建議手術后不要馬上進行CEA的檢測。

外科手術后進行CEA的監測

　　作為無癥狀患者疾病復發的指標，CEA的作用十分有限。CEA水平的升高通常預示著幾個月后病情的發展，并且可能是潛在的疾病治療后復發的信號。對于確定結腸直腸癌病人病情的復發，CEA報導的靈敏度大約為80%（17～89%），特異性大約為70%（34～91%）。CEA是肝和腹膜后疾病最靈敏的檢測指標，但對于局限性的、腹膜或肺部疾病靈敏度較差。

　　有報導認為，緩慢升高的CEA指示疾病在局部區域的復發，而CEA水平的快速升高則提示肝轉移；進行CEA的跟蹤檢測可以使直腸癌患者更多受益，因為直腸癌患者更易局部復發。

　　如果能在早期診斷出腫瘤的肝轉移并進行切除，就可以提高病人的存活率和生活質量。ASCO的專家建議，轉移到肝部的腫瘤切除后，將CEA作為臨床指標在手術后進行監測，Ⅱ期或Ⅲ期病人確診后每2個月或3個月進行一次CEA檢測，持續2年。如果確定CEA異常，在開始治療前，應首先考慮腫瘤的轉移。

對化療后或病情晚期的病人進行CEA的監測

　　雖然外科手術是直腸結腸癌最有效的治療方法，但化療（用5-氟尿嘧啶和鹽酸左旋咪唑）所起的作用尤其對病情晚期的病人越來越大。CEA的檢測結果可以用于評價治療應答，以及在腫瘤的轉移不易被其他方法測出的情況下，用于腫瘤轉移的評估。需要注意的是，使用5-氟尿嘧啶和鹽酸左旋咪唑治療后，會引起暫時性的CEA水平升高。

　　CEA不能單獨用于決定治療方案和治療時間，但可以用于評價疾病的狀況以及為其他的臨床診斷提供信息。在腫瘤轉移的病例中，CEA確實可以反映腫瘤的活性，幫助醫生了解病情并有效地實施治療。雖然CEA對于晚期病人的治療所起的作用還沒有形成統一的意見，但NACB、ASCO和EGTM都建議CEA用于治療應答的監控。

　　ASCO的專家認為，CEA是監測病人病情發展的標志物，但對于治療應答的監控，僅有血清學的檢測結果是不夠的。ASCO和EGTM建議，應在治療前就進行CEA的檢測，治療后每2個月或3個月檢測一次，至少持續2年。

　　在缺乏其他確切的診斷標準的情況下，兩次連續超過參考值上限的CEA檢測結果可以證明病人病情有所發展。

　　EGTM的觀點是，CEA用于已確診的結腸直腸癌病人的監測，指示治療后無癥狀病人病情的復發，以便及時進行手術治療。另外，進行CEA的監測可以延長放射性檢查的間隔，這樣就減少了放射性檢查的次數，降低了病人的花費。結腸直腸癌病人的監測應遵循以下原則：

１、CEA水平的升高通常僅發生于病情晚期的病人
２、并不是所有結腸直腸癌病情復發的病人CEA都會升高
３、在某些情況下高水平的CEA和疾病的復發并不相關

NACB和EGTM關于CEA在結腸直腸癌臨床中應用的建議

1． 不建議用CEA檢測進行結腸直腸癌的篩查。
2． 在結腸直腸癌病人外科手術前進行CEA檢測有助于評價病人的病理狀況和確定治療方案。
3． 手術后不應立即進行CEA的檢測。
4． 肝轉移的腫瘤切除手術后，可以將CEA的檢測結果作為臨床指標。
5． 可以在治療過程中進行CEA的檢測以對治療應答和病情的發展進行監控。

神經內分泌腫瘤（嗜鉻細胞瘤、神經母細胞瘤、類癌瘤）

　　神經內分泌腫瘤生長于神經嵴，包括嗜鉻細胞瘤、神經母細胞瘤、甲狀腺髓質癌、胰島細胞癌、類癌瘤和Merkel細胞瘤。神經內分泌腫瘤的一個重要的臨床特征是它們都產生和分泌過量的生理活性物質，這些物質通常存在于血液和尿液中，但濃度較低并且沒有生理活性。在許多情況下，腫瘤標志物水平的升高是和病理情況相關的，這一特點可以用于疾病的診斷。表5中列出了與不同神經內分泌腫瘤相關的腫瘤標志物。

表5. 神經內分泌腫瘤及其相關的腫瘤標志物

　　每一種腫瘤的標志物應該能夠確定該種腫瘤的存在。腫瘤標志物連續正常水平的檢測結果并不能完全排除腫瘤的存在。腫瘤標志物的實驗室檢測對于神經內分泌腫瘤的診斷具有重要的輔助作用。

兒茶酚胺

收集尿液進行兒茶酚胺的檢測

　　收集24小時的尿液樣本后應立即放置于冰箱中保存。用6N的HCl調樣本的pH至2～4，樣本進行測定時pH不應低于2，否則會產生干擾。如果將HCl先加入盛尿液的容器中，那么按成人1～ 2L /24小時的尿液量計，加入6ml 6N的HCl就可達到滿意的效果；兒童的尿樣應另外進行pH值調整。

收集血漿進行兒茶酚胺的檢測

　　病人在進行肝素抗凝血樣本采集前，應清醒并仰臥30分鐘。樣本采集后應立即置于冰浴中并盡快進行離心。樣本在 -70℃ 下可以穩定6～8小時，但在室溫或 4℃ 條件下不穩定。

影響兒茶酚胺檢測結果的醫源性相關問題

　　藥物治療會引起尿液兒中茶酚胺含量的極度升高（有時是不可預料的）而對實驗產生干擾。如α-甲基多巴干擾多巴胺的含量、MAO抑制劑影響兒茶酚胺的生理水平；病人接受異丙腎上腺素、乙基異丙腎上腺素和拉貝洛爾治療后不能進行血漿兒茶酚胺的定量檢測。 兒茶酚胺的參考值范圍 用高效液相色譜法（HPLC）進行兒茶酚胺的檢測，其年齡相關的參考值范圍見表6。

表6.各年齡組兒茶酚胺的參考值范圍（HPLC法）

香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）

　　收集尿液進行VMA和HVA的檢測 與檢測兒茶酚胺一樣，收集24小時的尿液樣本。VMA和HVA也可以用隨機樣本進行檢測，結果報告尿肌酐中VMA或HVA的比率。

影響VMA和HVA檢測的醫源性相關問題

　　一些藥物對VMA和HVA的影響不可預測。在正常的VMA水平下兒茶酚胺含量的顯著升高提示病人攝入了甲基多巴，甲基多巴可以經過代謝生成α-甲基去甲腎上腺素。

用高效液相色譜法（HPLC）進行VMA和HVA的檢測，其年齡相關的參考值范圍見表8。

表8. VMA和HVA年齡相關的參考值范圍（HPLC法）