討論
TIO是一種主要由腫瘤分泌FGF-23引起磷代謝異常造成的獲得性低磷性骨軟化癥。本例患者以低磷血癥、骨軟化、骨痛、肢體無力及活動障礙為主要表現，腫瘤體積小、進展緩慢，病理提示不典型梭型細胞，結合患者病情符合磷酸鹽尿性間葉腫瘤（PMT），術后第4d血磷即恢復正常，故最終確診為“低磷性骨軟化（腫瘤性）”。患者術后3個月癥狀基本消失，隨訪2年余恢復可。北京協和醫院馮娟等對144例TIO患者進行的一項回顧性研究顯示，該病患者從起病至明確診斷的平均時間為2.9年，而從起病至手術切除腫瘤的時間平均長達5.4年。本例患者盡管具有典型的低磷性骨軟化臨床特點及生化特征，但仍被長期誤診、誤治。可見大多數醫生對本病認識不足，臨床上易出現誤診、誤治，因此作為臨床醫生提高對本病的認識是十分必要的。
發病機制：本病發病機制尚不完全明確，目前認為患者磷代謝紊亂與致病腫瘤分泌的FGF-23有關。FGF-23是一種目前已證實的參與磷代謝的調磷因子，其機制已得到較完整的描述：TIO患者責任腫瘤可大量分泌FGF-23，超出體內水解蛋白酶對其滅活的活性，導致血液中FGF-23水平升高；FGF-23通過血液循環到達腎臟，作用于腎臟內Klotho蛋白（FGF-23受體結合調節蛋白），調節近端腎小管鈉-磷共轉運蛋白IIa（Na-PiIIa）并抑制1-α羥化酶功能進而使1，25-二羥基維生素D3（1,25（OH）2D3）降低和抑制磷的重吸收，最終導致低磷血癥、骨礦化障礙、骨軟化。目前已知的調磷因子有FGF-23、人分泌型卷曲相關蛋白-4（sFRP-4）、細胞外基質磷酸糖蛋白(MEPE)等。姜艷等研究提示MEPE可能與FGF-23在TIO發病中起協同作用；T.Shimada等研究表明sFRP-4可能具有磷酸化蛋白的功能，能夠促進尿磷增加和低磷血癥，并直接代償性增加1α，25-二羥基維生素D，影響腎臟的磷代謝。
臨床特點：TIO是由腫瘤導致血磷代謝紊亂而引起的低血磷性骨軟化癥，多起病于成年人，僅極少數病例在青春期前起病。結合本例患者情況，TIO典型的臨床特征表現：起病緩，病程長，以進行性骨痛伴肢體無力為主要表現，骨痛以四肢及負重關節為重，嚴重者可有活動障礙、肢體短縮甚至骨折等。經典的生化特征：血磷降低、正常的鈣及甲狀旁腺激素、較低的1,25（OH）2D3及堿性磷酸酶的升高。骨密度檢查多提示骨質疏松。典型X線表現為骨小梁模糊、假性骨折、椎體可呈雙凹征、骨盆出現三角樣改變等，與其他骨軟化癥無明顯區別。引起TIO的腫瘤部位較隱匿，體積往往很小；手術切除腫瘤后，血磷很快恢復正常，癥狀逐漸緩解。
組織病理學：最初，Weidner等在1987年首次將與TIO相關的腫瘤命名為PMT，并將其分為四個亞型：混合結締組織變異體型（PMTMCT），骨母細胞瘤樣變異體型，非骨化纖維瘤樣變異體型，和骨化纖維瘤樣變異體型。但是，2004年Folpe等分析了32例骨軟化相關腫瘤病理學特征，并重新總結和修正現有文獻報道的109例TIO的腫瘤病理學診斷，認為幾乎所有PMT都屬于一種獨立組織病理學類型，即PMTMCT。PMT典型的組織病理學表現包括：腫瘤組織主要由肥胖的梭形細胞，伴或不伴有一些破骨細胞樣多核巨細胞；間質富于厚壁畸形、鹿角樣、血管外皮瘤樣等多種類型血管，部分還可見成熟的脂肪組織；細胞常嵌套在軟骨樣或骨樣基質中，形成絮狀鈣化，稱作“污垢樣結構”；細胞核分級及有絲分裂活性相對較低。PMT通常為良性，但惡性及轉移性腫瘤也偶有報道。在大多數情況下惡性PMT表現為肉瘤的特征，如明顯的核異型性、較多的核分裂和升高的有絲分裂活性，類似于未分化的多形性肉瘤。PMT組織成分多樣，血管形態結構豐富，形態學改變不具有特征性，臨床上需要與多種腫瘤鑒別，如血管平滑肌脂肪瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、間葉性軟骨肉瘤、血管外皮細胞瘤、腱鞘巨細胞瘤、巨細胞修復性肉芽腫、硬化性血管瘤等。故需密切結合患者臨床表現、實驗室檢查以確診PMT。本例患者病理學檢查提示不典型梭型細胞，符合PMT表現，故TIO診斷明確。
定位診斷：TIO完全切除致病腫瘤后，預后較好，因此如何準確的定位致病腫瘤對TIO的治療是本病的關鍵。目前多種影像學技術應用于TIO致病腫瘤的診斷。徐加利等認為CT、MRI均可發現及清楚的顯示病變，對于已排除其他病因的低磷性骨軟化癥患者可作為提示性診斷，但由于其表現不具有特征性，行全身掃描費時費力，故不適合用于尋找責任腫瘤。TIO責任腫瘤多來自于間葉組織，而間葉組織來源的腫瘤通常有生長抑素受體（SSTR）存在，因此可以使用生長抑素受體顯像來尋找致骨軟化的腫瘤。奧曲肽是生長抑素類似物，可與生長抑素受體結合，用于生長抑素受體顯像來定位腫瘤。Jing等研究表明99mTc標記的肼基聯氨基煙酰胺奧曲肽（99mTc-HYNIC-TOC）全身掃描準確率達93.4%。F-18FDG-PET/CT也是一種定位TIO責任腫瘤的敏感方法，但該顯像方法仍不具備特異性，且價格昂貴僅在部分大型醫院開展此項檢查，故通常僅用于不明原因且高度懷疑TIO者的診斷。近年有研究顯示68Ga-DOTATATEPET已經成為一種理想的TIO責任腫瘤定位方法，相比于F-18FDG-PET/CT更有優越性，甚至能檢測出111In-oc?treotideSPECT/CT未能發現的腫瘤。責任腫瘤分泌FGF-23是TIO的重要致病機制，全身靜脈分段取血測定FGF-23對于大多數患者的責任腫瘤的定位具有重要價值。TIO責任腫瘤多體積較小、生長緩慢，且部位隱匿，大多數定位手段不具備特異性，定位診斷十分困難。因此，將患者臨床表現、實驗室檢查與多種定位手段相結合顯得尤為重要。
鑒別診斷：TIO的診斷主要依據臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查等，目前尚無統一的診斷標準，多為排除性診斷。臨床上需要與以下疾病相鑒別：（1）遺傳性低磷血癥：①X連鎖顯性遺傳性低磷性骨軟化癥（XLHR）：是遺傳性低磷血癥中最常見的類型，以X性染色體顯性方式遺傳。該病致病基因是X染色體上內肽酶同源的磷調節基因（PHEX）。PHEX突變導致FGF-23和MEPE的表達異常，FGF-23升高，腎近端腎小管重吸收障礙引起低血磷性骨軟化癥；②常染色體顯性遺傳性低磷性骨軟化癥（ADHR）：是由于FGF-23基因突變導致其蛋白水解受阻，體內FGF-23水平升高導致的低磷性骨軟化癥；③常染色體隱性遺傳低磷性骨軟化癥（ARHR）：以常染色體隱性遺傳的方式遺傳，主要與DMP-1基因突變有關。XLHR、ADHR、ARHR均表現為典型的低血磷癥，可有骨軟化表現。但TIO是由腫瘤導致的副瘤綜合征，體內有責任腫瘤，而XLHR、ADHR、ARHR是由基因突變引起的遺傳性疾病，常有家族史，臨床上不難鑒別；（2）原發性甲狀旁腺功能亢進癥：是由于甲狀旁腺自身病變如增生、腫瘤等引起的甲狀旁腺激素合成與分泌增多，導致的高血鈣及低血磷癥，臨床表現為反復發作的腎結石、血尿、不明原因的骨痛、消化系統潰瘍、高血壓、精神神經病變。通過測定體內甲狀旁腺激素含量及臨床表現不難與TIO相鑒別；（3）原發性骨質疏松癥：是一種以骨礦含量降低和骨顯微結構破壞為特征，骨脆性增加，易發生骨折的全身代謝性疾病，分為絕經后骨質疏松、老年性骨質疏松和特發性骨質疏松。此病多是隨年齡增長發生的一種生理性退行性變，給予補充鈣磷等臨床癥狀可緩解；（4）多發性骨髓瘤：是一種漿細胞的惡性克隆性疾病，以骨髓中惡性漿細胞克隆性增生為特征，臨床多表現為貧血、溶骨性病變或/和廣泛性骨質疏松，可有高鈣血癥、骨痛、病理性骨折及神經壓迫癥狀。本病多有血清異常蛋白增多，尿本周蛋白陽性，結合臨床癥狀不難與TIO相鑒別；（5）癥狀性Tarlov囊腫：常見腰腿痛的原因之一，中年女性患者多見，好發生于骶管內的神經根囊腫，臨床癥狀多為腰骶部及下肢的疼痛不適，同時伴隨輕度大小便功能障礙、會陰區麻木或間歇性跛行，骶尾部MRI可發現囊性病灶，生化檢查多正常，不難與TIO相鑒別；（6）Fanconi綜合征：由多種腎小管功能障礙所致的一組水電解質酸堿代謝紊亂為特征的臨床征候群，常有腎性糖尿、多種氨基酸尿、高鈣尿癥、低磷血癥等多種表現。①遺傳性Fanconi綜合征：是以腎小球近端小管聯合功能受損為主要發病機制的常染色體顯性遺傳綜合征。②獲得性Fan?coni綜合征：常見原因有多發性骨髓瘤、腎病綜合征、重金屬中毒、藥物因素等。Fanconi綜合征可有低磷血癥表現，但除典型的低血磷癥表現外常有多種腎小管功能障礙，且遺傳性Fanconi綜合征多有陽性家族史，獲得性Fanconi綜合征有原發疾病或相關致病因素，故臨床上與TIO不難鑒別；（7）藥物性低磷性骨軟化癥：①部分抗驚厥藥能夠加強腎臟對磷酸鹽的重吸收、降低1α-羥化酶活性，導致低磷血癥骨軟化癥。②阿德福韋酯（ADV）是成人低磷性骨軟化癥的重要發病原因，具有腎毒性和劑量依賴性，大劑量或長期低劑量使用可導致藥物濃度增加，線粒體DNA合成抑制，細胞色素氧化酶缺陷，線粒體功能降低和腎小管上皮細胞凋亡，腎小管重吸收功能異常，最終導致低磷性骨軟化癥。藥物導致的低磷性骨軟化癥多有明確的藥物服用史，因此不難鑒別；（8）消化系統疾病：由于吸收不良綜合征（例如克羅恩氏病，潰瘍性結腸炎，乳糜瀉和空腸回腸旁路肥胖癥）引起的維生素D缺乏可能引起骨軟化；（9）環境因素：如長期缺乏陽光可導致維生素D吸收障礙，引起低磷性骨軟化癥。
治療及預后：TIO是一種責任腫瘤導致磷代謝紊亂的副瘤綜合征，手術切除責任腫瘤往往有較好的效果。但近年有研究顯示即使廣泛的腫瘤切除，仍有轉移或復發可能，因此，手術切除責任腫瘤后患者仍需長期隨訪。如果腫瘤不能完整切除，可通過補充磷酸鹽和骨化三醇等藥物進行治療，血清磷及臨床癥狀可有一定程度的改善，但血磷無法恢復到正常水平。KobayashiH等認為3D熒光透視導航技術輔助手術有利于TIO責任腫瘤的切除，降低局部復發率。MorimotoT等研究認為阿奇霉素可一定程度上抑制腫瘤，對惡性和轉移性TIO的治療有一定價值，但仍需進一步研究。2014年一項I期臨床試驗結果提示對于XLHR患者，使用抗FGF-23抗體具有良好的安全性和有效性，而TIO與XLHR發病機制相似，該抗體可能對TIO有一定的治療價值。2017年，NairA等首次提出使用放射性核素肽受體治療惡性TIO，對指導惡性TIO的治療有一定意義。CowanS等報道了1例TIO的治療患者使用CT冷凍消融實現了生化及臨床癥狀恢復，擴大了TIO患者尤其是拒絕手術和不能耐受手術患者的選擇范圍。本例患者腫瘤切除后，血磷很快恢復正常，癥狀3個月左右即完全緩解，經過2年隨訪，未出現復發及轉移，預后較好。
結論
TIO是臨床上一種少見的副瘤綜合征，當患者出現不明原因的進行性骨痛伴肢體無力，實驗室檢查提示血磷降低、尿磷增加，需考慮此病可能。腫瘤生長緩慢，位置隱蔽，PMTMCT為其主要病理類型。全身影像學檢查對腫瘤定位有重要意義，但目前尚無特異性定位手段。臨床上多為排除性診斷，需與多種疾病鑒別。臨床容易漏診或誤診，但早期手術完整切除責任腫瘤可獲得良好的預后。由此可見，提高對本病的認識，及時發現腫瘤十分重要。