胡紅雨研究組JBC解析脊髓小腦共濟失調癥

　　9月4日，國際學術期刊The Journal of Biological Chemistry 發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所胡紅雨研究組的研究論文Aggregation of Polyglutamine-Expanded Ataxin-7 Specifically Sequesters Ubiquitin-Specific Protease 22 and Deteriorates Its Deubiquitinating Function in SAGA Complex。該論文發現脊髓小腦共濟失調癥7型蛋白（Ataxin-7）可以通過特異的相互作用“挾持”去泛素化酶USP22，從而導致其功能受損。該研究揭示了脊髓小腦共濟失調癥7型蛋白致病的新機制，解釋了蛋白質積聚的細胞毒性和神經退行性，為驗證該研究組之前提出的“挾持模型” (Yang H, et al, Scientific Reports, 2014, 4, 6410) 提供了新的實驗證據。

　　脊髓小腦共濟失調癥7型 (Spinocerebellar Ataxia 7，SCA7) 是由Ataxin-7蛋白的多聚谷氨酰胺（Polyglutamine, PolyQ）區域發生異常延伸而引起的一種神經退行性疾病。患者表現為行走困難、手靈巧度下降、言語障礙及失明等臨床癥狀。Ataxin-7蛋白是轉錄共激活因子 SAGA 復合物的一個亞基。Ataxin-7蛋白的PolyQ延伸會使其錯誤折疊，并形成積聚沉淀物或包涵體；有關這些積聚物或包涵體是否會影響SAGA復合物的功能還不是很清楚。

　　研究組的楊慧等研究人員發現PolyQ延伸的Ataxin-7可以將SAGA復合物中一個重要的去泛素化酶USP22 募集到不可溶的積聚物或包涵體中，而且該募集作用依賴于二者之間特異的相互作用。在SAGA復合物中，USP22的主要功能是負責組蛋白H2B 的去單泛素化，所以通過檢測細胞中組蛋白H2B的單泛素化水平，可以推斷PolyQ 延伸的 Ataxin-7對 SAGA復合物功能的影響。該研究結果顯示，PolyQ 延伸的Ataxin-7降低了USP22 的去泛素化酶活性，顯著增加細胞中單泛素化 H2B的水平，表明Ataxin-7的 PolyQ 延伸導致SAGA復合物中USP22 的去泛素化功能受損。該研究合理解釋了SCA7 疾病中出現轉錄失調的原因，也為闡述SCA7疾病的病理機制提供了新的依據。

　　該項研究工作得到了國家科技部、基金委、中國科學院的經費支持；數據收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心的支持。

圖示：PolyQ延伸的Ataxin-7蛋白形成的積聚物或包涵體可以“挾持”去泛素化酶USP22到不可溶組分中，從而導致USP22將組蛋白H2B去單泛素化的功能受損。該模型解釋了蛋白質積聚引起細胞毒性和神經退行性的原因。