胰島β細胞線粒體穩態調控的分子機制被闡明

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中國科學院上海藥物研究所李靜雅課題組和譚敏佳課題組合作，聯合浙江大學基礎醫學院孟卓賢課題組、上海交通大學附屬仁濟醫院吳琳石課題組，共同解析了糖尿病患者胰島β細胞線粒體穩態失衡的新分子機制，并提出2型糖尿病（T2D）原始創新藥物靶標。相關研究于2月7日發表于《科學—轉化醫學》。

在高血糖人臨床胰腺樣本以及糖尿病猴胰腺樣本中，研究人員均發現了死亡相關凋亡誘導蛋白激酶2（DRAK2）異常高表達。糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）胰腺中，也存在DRAK2蛋白水平增加、自噬受阻及凋亡增加的現象。

由此，團隊構建了胰島β細胞中特異性敲除Drak2-cKO的小鼠，發現此類小鼠能夠抵抗高脂飲食誘導的胰島功能損傷；透射電鏡結果顯示其胰島β細胞的線粒體和胰島素囊泡的質量與數量均優于對照小鼠，且能觀察到明顯的（包裹線粒體）自噬小體。

機制上，通過Drak2-cKO小鼠胰島磷酸化蛋白質組學分析，研究人員挖掘到自噬/線粒體自噬起始復合物關鍵蛋白ULK1是DRAK2參與自噬調控的潛在底物，并發現ULK1的Ser56是DRAK2直接磷酸化修飾新位點。在此基礎上，揭示了DRAK2通過與ULK1互作并直接磷酸化ULK1-Ser56位點，促進ULK1泛素化降解，進而負調控自噬、損傷線粒體質量和β細胞功能的分子機制。

進一步地，研究人員利用DRAK2工具抑制劑22b進行體內外功能評價，發現22b能夠改善臨床捐獻的人胰島功能和INS-1E細胞線粒體功能；可提高db/db小鼠糖耐量、增強小鼠胰島響應葡萄糖刺激釋放胰島素的能力，維持小鼠胰島中ULK1蛋白水平。結果論證了靶向胰腺DRAK2在實現線粒體和β細胞的功能保護、緩解糖尿病病癥中的可行性。 

DRAK2-ULK1介導胰島β細胞線粒體穩態調控的分子機制 圖片來源于《科學—轉化醫學》