酮癥酸中毒時，只可使用短效胰島素如正規胰島素（regular insulin，RI），不可使用中效或長效胰島素治療。70年代以來，一般采用小劑量胰島素治療。若病人神智清楚，無脫水體征，并且血壓正常，可給予RI肌內注射，初次劑量0.25u/kg，以后0.15u/(kg·h)，肌內注射；當血糖降至14mmol/L后，病人可以少量進食，并根據血糖水平給于RI皮下注射。鼓勵病人多飲水。
病人血壓偏低伴有脫水，胰島素放在液體中靜脈滴注，初次劑量0.1～0.15u/kg，1h內滴入；每小時靜脈滴入4～8u。血糖降至14mmol/L后，可給予5%葡萄糖液體，RI1u/h滴入。脫水糾正，血壓正常，血糖穩定在14mmol/L以下，可以改為胰島素皮下注射治療。小劑量胰島素治療可以避免低血糖及低血鉀的發生，為大多數臨床醫生所采用。
Madison等認為，酮癥酸中毒時存在著胰島素抵抗，因此有的病人仍需要大劑量胰島素治療才能奏效。Barrett等證明，酮癥酸中毒病人胰島素滴注后血漿葡萄糖清除率僅為實驗性高血糖對照組的8%，表明酮癥酸中毒時的胰島素抵抗。酮癥酸中毒時的胰島素抵抗可能有兩種類型。一種是受體前－受體水平的抵抗，如血漿胰島素抗體增加，應激激素增加或胰島素受體異常等，需要大劑量胰島素治療。另一種是受體后抵抗，靶細胞內代謝異常。酮癥酸中毒時，受體后抵抗是確實存在的，其發生機理尚不十分清楚。對于受體后抵抗，增加血漿胰島素濃度，使用大劑量胰島素治療是無濟于事的，小劑量胰島素糾正代謝紊亂即可獲得滿意效果。
胰島素治療過程中，若血pH仍低于正常，尿酮體尚存在，盡管血糖水平已接近正常，胰島素治療必須繼續，可以同時補充葡萄糖溶液。