胸腺癌為罕見的腫瘤，其占全身腫瘤的比例約為0.2%～1.5%，浸潤、侵襲程度高，早期即可出現轉移，胸腺癌轉移最常見的部位是胸膜、骨、肺、肝、頸部和腋窩淋巴結，但腦膜轉移罕見，國內甚少報道。我院近來收治1例胸腺癌腦膜轉移的病例，本文將對該患者的臨床表現、診療經過及治療效果作匯報如下，并結合復習相關文獻進一步探討胸腺癌的診斷及治療。
患者男性，15歲，2014年3月17日因活動后胸悶、氣促就診于胸科。胸部CT平掃及強化示：胸腺彌漫性增大，壓迫大氣道及大血管；左肺小片狀炎性改變；雙側胸腔積液。積極行抗炎、止咳、平喘等對癥治療后，正電子發射型計算機斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PETCT）示（圖1A）：①前縱隔腫物，大小約10.9 cm×4.5 cm，PET顯示異常放射性濃聚，考慮為惡性胸腺腫瘤，鄰近縱隔受累；②雙下頸、鎖骨區、膈下肝左葉前緣及腹主動脈周圍多發結節，左側胸膜及全身多發骨髓腔受侵犯；③左肺炎癥，雙側胸腔積液，心包少量積液。
圖1A 患者治療前胸部PET-CT檢查：前縱隔腫物，PET顯示異常放射性濃聚（箭頭所示）；
2014年3月20日在PhilipsHD15超聲儀引導下，患者仰臥，經胸骨左側旁開2 cm處選擇病變實質部分及血供相對豐富的區域，采用配16G組織切割針（切割長度22mm）自動彈射式活檢槍，進針至所定區域，擊發活檢槍后迅速撥針，將所取數塊灰紅、質韌病理樣本組織進行病理檢查，病理示（圖2）：鏡檢為增生的淋巴樣組織，癌細胞呈島狀分布，核大呈圓形、橢圓形泡狀核，可見病理性核分裂象，間質有豐富的淋巴細胞浸潤及少量不典型上皮細胞，并可見少許纖維分隔；免疫組化：末端脫氧核苷酸轉移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TDT）（+），分化抗原簇3（cluster of differentiation 3，CD3）（+），少許細胞角蛋白（pancytokeratin，CKpan）（+），上皮細胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（-），CD20（-），兔抗人增殖細胞核抗原單克隆抗體（Ki-67）（＞40%），診斷胸腺癌，亞型為淋巴上皮瘤樣癌可能性大。
圖2 患者腫瘤組織病理和免疫組化檢查結果A：示癌細胞呈島狀分布，其細胞內細胞核呈圓形、橢圓形泡狀核，核仁大，可見病理性核分裂象，間質有豐富的淋巴細胞浸潤（HE，×400）；B：CKpan染色陽性，呈環樣分布（免疫組織化學染色，×400）
隨后予阿霉素+順鉑+長春新堿+環磷酰胺（ADOC）方案（阿霉素40mg/m2，靜脈注射1/d；順鉑50mg/m2，靜脈注射1/d；長春新堿0.6mg/m2，靜脈注射3/d；環磷酰胺700mg/m2，靜脈注射4/d；每3w循環一次）化療，同時配合止吐、保肝、營養、免疫對癥支持治療。ADOC方案治療2個月后患者復查胸部CT平掃提示前縱隔腫物明顯縮小，雙側胸腔積液及心包積液完全吸收（圖1B）。
圖1B 患者治療后胸部CT檢查：腫物大部分消失
ADOC方案治療3個月時患者出現口角歪斜、麻木、頭痛、惡心及噴射性嘔吐，就診腦科行核磁頭顱增強掃描未見明顯異常，腦脊液病理涂片提示少量變性淋巴細胞，不除外腫瘤轉移。因患者第三次ADOC方案化療后，出現藥物不能控制的嚴重副反應而中止化療。
病程3個半月后患者突發劇烈頭痛伴嘔吐再次就診于腦科，當時查體：神清語利，形體消瘦，毛發稀疏，全身淺表淋巴結未觸及腫大，無發熱。眼瞼無下垂，左側口角淺感覺輕度減退，示齒口角向右歪斜，伸舌居中，頸強陰性。四肢肌力、肌張力正常。入院化驗檢查：血常規示：白細胞21.77×109/L，中性粒細胞比例78.3%、淋巴細胞比例14.9%、單核細胞比例3.1%，紅細胞4.81×1012/L，血小板188×109/L；查腦脊液病理涂片示大量重度異常淋巴細胞，考慮為腫瘤；其余C-反應蛋白、前降鈣素等正常，給予甲強龍、甘露醇等脫水降顱壓、保肝、維持水電解質平衡及靜脈營養等對癥支持治療，頭痛、嘔吐緩解欠佳，后鞘內小劑量注射甲氨蝶呤癥狀改善。
病程4個月時復查核磁頭顱增強掃描示（圖3）：雙側小腦半球腦膜可見彌漫性線樣強化，擬繼續化療，并同時施以全腦加全脊髓放療，因患者頭痛、嘔吐及面部麻木等緩解，家屬拒絕繼續治療出院。隨訪至病程半年時，患者因未行進一步規律放化療，臨床死亡。
圖3 患者MRI檢查圖像A：軸位T1WI增強MRI像，小腦小葉、上蚓部見彌漫線性高信號灶（箭頭所示）；B：矢狀位T1WI增強MRI像，小腦半球前葉“樹根樣”線性高信號灶（箭頭所示）
討論：
胸腺癌多見于50歲男性，是一種少見的前縱隔侵襲性腫瘤，遠處轉移較早，但早期轉移至顱內腦膜罕見，形態多與腦膜瘤相似，臨床上易誤診。由于病例少，尚無統一有效的治療方案。本例患者15歲，發病年齡偏小，文獻報道胸腺癌顱內腦膜轉移主要表現為腦膜瘤樣的占位性病灶，但其主要表現為腦膜炎樣癥狀，頭痛、嘔吐、頸項疼痛等。而后采用B超引導下縱膈針穿刺病理活檢，病灶較小時可采用CT引導下芯針活檢或縱隔切開術活檢。
Masaoka分期系統可用于胸腺癌的分期，以指導治療決策與判斷預后。本例患者早期即出現遠處轉移，為Masaoka分期：Ⅳb期，發病4個月進展為腦膜轉移，表現為顱內壓增高所致頭痛、惡心嘔吐，因癌細胞浸潤顱神經根，引起Ⅴ、Ⅶ顱神經受累，出現左側周圍性面癱及口角麻木。
腦脊液中檢測到腫瘤細胞是惡性腫瘤腦膜轉移確診的金標準，特別是曾有惡性腫瘤病史，臨床上表現出不明原因惡心嘔吐，更應行腰椎穿刺以及增強核磁掃描或CT檢查，以除外惡性腦膜炎。本例患者查腦脊液病理涂片示大量重度異常淋巴細胞，核磁頭顱增強掃描示：雙側小腦半球腦膜可見彌漫性線樣強化，余腦實質未見明顯異常強化影，因此最終證實為胸腺癌腦膜轉移。
本例胸腺癌診斷與T淋巴母細胞淋巴瘤（T-lymphoblastic lymphoma，T-LBL）容易混淆，主要原因是：①穿刺活檢標本有限，形態為單一性腫瘤細胞增生，表達TDT、CD3，而CK免疫組化染色較少，故易與T-LBL混淆。②本例胸腺癌是以T淋巴細胞增生為主、上皮細胞成分很少的腫瘤，尤其在未查到胸腺小體時，很容易考慮T-LBL。③增生細胞的增殖活性是很有輔助意義的標志物，T-LBL的Ki-67陽性率很高，常在90%以上，而本例Ki-67陽性率為40%左右，對診斷T-LBL存在一定的迷惑性，應引起警惕。④胸腺腫塊通常需要2個以上的上皮性標志物（如CK、EMA）檢查以協助診斷。
胸腺腫瘤時，胸腺皮質增生的淋巴細胞就是以TDT、CD3陽性為主的細胞，與發生在淋巴結時只要TDT陽性就可以診斷LBL不同。因抗體CKpan標記了腫瘤性上皮細胞，本例診斷最終確診為胸腺癌，不應將表達TDT、CD3的反應性細胞誤認為腫瘤細胞，并應充分認識Ki-67表達率的意義。胸腺癌總體預后不良，5年存活率僅為14.5%～23%的。
治療以手術切除為主，完整切除的患者生存率更高。最近研究表明，輔助治療可能對早期胸腺癌并不是必要的，對于不能切除或轉移性胸腺癌，推薦化療聯合放射治療。本例患者因早期即存在遠處轉移，失去手術治療機會，采用一線ADOC化療方案后，前縱隔胸腺癌明顯縮小。由于腦膜轉移，采取鞘內化療或全腦放射治療可延長生命，提高生活質量。而胸腺腫瘤靶向療法（如：舒尼替尼，索拉非尼）的療效令人失望，仍需進一步研究、探索。