患者，女，19歲。因小腿劇烈疼痛伴發熱和下肢短暫紅疹而入院。除了避孕藥之外，患者沒有常規用藥，無相關既往病史。家族史：幾個堂兄弟患有關節炎">風濕性關節炎。3周前患者曾去西班牙，在游樂園接觸了動物（沒有蚊蟲叮咬），患者親戚也沒有生病。最后一次性生活是3年前，有保護措施。疫苗接種情況尚不清楚。患者出現頭痛，肌痛、發熱和急性劇烈腹痛，持續及幾天。入院時進行腹部CT掃描，未發現異常，進行了血液測試（包括血培養）。給藥對乙酰氨基酚后出院。出院后第二天患者癥狀持續，再次返回醫院急診。入院時患者體溫38.3℃，心動過速。體檢發現非對稱性多關節炎，主要關節受累（膝關節、右腳踝、肩關節），非特異性淋巴結腫大，雙腿和下腹部非紫癜性斑疹，很快消失。神經系統檢查顯示正常，無腦膜征。血液測試發現白血細胞計數較高（22 g/L，中性粒細胞20 g/L），前降鈣素濃度36.97 μg/L（正常范圍?<?0.10 μg/L），C-反應蛋白濃度291 mg/L （正常范圍0–5 mg/L）。肝腎功能試驗顯示正常。腦脊液分析未發現腦膜炎（白血細胞計數4/mm3；糖脊髓液和蛋白水平正常）。開始用藥頭孢曲松進行經驗性抗生素治療和對癥治療（包括阿片類藥物滴定）。
該患者轉入感染病科之后又轉入風濕免疫科。進行了補充分析，聚合酶鏈反應（PCR）結果顯示甲型、乙型、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、萊姆病、梅毒、肺炎支原體、巨細胞病毒、epstein–barr病毒、單純皰疹病毒、水痘病毒血清學檢查和基孔肯雅病毒檢查均呈陰性。血液PCR發現細小病毒B19呈陽性，血清學檢查發現IgM陰性，IgG陽性。膝關節抽吸顯示無菌炎癥性關節炎（WBC
18000/mm3）。關節液PCR發現細小病毒B19呈陽性。自身免疫性血液測試顯示C3?=?1.72 g/L（范圍：0.81–1.57），
CH50?>?143（范圍：70–130%），C4?=?0.32 g/L（范圍：0.13–0.39 g/L），心磷脂抗體陽性（44
units/mL），抗核抗體陽性（1:640）。X線檢查未觀察到關節損傷。血培養（入院時取樣）發現C型腦膜炎雙球菌呈陽性。關節液PCR腦膜炎雙球菌呈陽性，開始抗生素治療后血樣中呈陰性。
后來患者無熱，全身炎癥標志物持續增加，關節炎有疼痛感。此外，患者病情變復雜，左腿靜脈血栓形成，繼續頭孢曲松抗生素治療15天。開始抗凝療法以治療靜脈炎。很難消除疼痛，患者需聯合用藥對乙酰氨基酚、阿片類藥物和非甾體類抗炎藥。3周后，激素治療15
mg/天取代非甾體類抗炎藥，持續一個月，之后劑量遞減。入院一個月后，停藥阿片類藥物。患者無疼痛感，無關節炎，可進行日常工作。不幸的是，由于強的松劑量<7
mg/天又開始有疼痛感，所以無法停止激素治療。多關節炎發作5個月后開始羥氯喹治療，所有治療耐受良好。
討論
本文所述為一例罕見的腦膜炎球菌感染，可能是由持續細小病毒B19感染所致。我們對于診斷結果較為自信，因為關節液血培養和PCR均發現腦膜炎球菌感染，血液與關節液PCR均發現細小病毒B19感染。此外，PCR操作十分嚴格，包括陰性和陽性對照。
關節炎并非腦膜炎球菌感染的常見表現。Cabellos等人評估了與侵入性腦膜炎球菌病相關的關節炎的臨床特征，共研究了522例侵入性腦膜炎球菌病患者，其中39例出現腦膜炎雙球菌性關節炎（7.5%）。研究結果具有統計學意義：與腦膜炎球菌病的其他臨床表現相較而言，腦膜炎雙球菌性關節炎不常出現（79%
VS 91%, 比值比(OR) 0.41, 95% 置信區間 (CI) 0.17–0.94,
p?=?0.003）。與本文所述患者不同的是，膿毒性關節炎常見于單關節炎（11/15 VS 8/23，OR 5.15, 95% CI
1.2–2.1,
p?=?0.02）。95%的患者觀察到皮膚病變，關節炎多見于大關節。在他們的研究中，近一半的血培養呈陽性，B群腦膜炎球菌為主。不同種類的與腦膜炎球菌病相關的關節炎均有報道。比如，Schaad等發現，關節炎是急性腦膜炎球菌病的一種并發癥，還在慢性腦膜炎患者中發現了原發性腦膜炎雙球菌性關節炎（如本文所述病例）。1977-2015年，共有20例成人和兒童患者原發性腦膜炎球菌多關節炎報道（見表1）。經血培養陽性或關節液組織活檢陽性得出診斷。其中，有一例患者只出現咽拭子檢測陽性，尚不能確診。文獻綜述顯示，僅有2例患者在其血液和關節液中均發現腦膜炎雙球菌（如本文患者所示）。腦膜炎雙球菌性關節炎中占主導的特定血清組尚不清楚。也曾有相反的結果，如腦膜炎雙球菌性關節炎與W135血清組有關，Vienne等人的研究發現其具有重要統計學意義，而Cabellos等人研究發現B群占主導，Gottfredsson發現C群占主導。
表1：原發性腦膜炎球菌多關節炎報道
外周多關節炎是細小病毒B19感染的成人患者中最常見的臨床表現（女性占60%，男性占30%），而皮膚病變則沒有兒童患者常見、典型。細小病毒B19感染的急性多關節炎可與類風濕關節炎類似，一個重要的區分特征就是細小病毒感染缺乏糜爛性病變。對于大多數細小病毒B19感染的患者來說，多關節炎2-3周后恢復，而慢性關節炎則長期伴隨患者。掌指關節（75%）、膝關節（65%）、腕關節（55%）和踝關節（40%）是最常見的累及關節。其機制被認為是免疫介導的，常見晨僵。
本文病例中，一些樣本均顯示細小病毒B19呈陽性。但是，雖然細小病毒B19
PCR呈陽性，但是患者IgM檢測呈陰性，血清學檢查結果與之前的感染有關。先前感染過后，關節液中持續有細小病毒B19的DNA可以解釋上述發現。一些研究在無癥狀的患者中發現了細小病毒B19的DNA持續存在，Corcioli等人觀察到，51%的患者持續有細小病毒B19的DNA，與骨髓組織相比，更常見于實體組織（尤其是滑膜）。一則病例報道描述了抗壞血酸可有效治療持續性B19病毒血癥引起的慢性關節痛，該患者在癥狀發作11和13個月后血樣PCR顯示陽性，IgG陽性。而對于本文所述患者，我們懷疑無癥狀慢性細小病毒B19感染可使關節癥狀的風險增加，腦膜炎雙球菌出現在菌血癥之后，侵襲患者免疫系統和關節內的炎癥反應。腦膜炎雙球菌合并其他感染也有報道，如Epstein–Barr病毒合并感染。
結論
本文旨在展示一例原發性腦膜炎雙球菌性關節炎，其作為腦膜炎球菌病較為罕見的臨床表現，常導致誤診或延遲診斷。本文還有一個目的，討論多關節炎的另一罕見病因，細小病毒B19感染。只有長期隨訪才能辨別這些感染是否會引發自身免疫性風濕病，如患者家族史和自身抗體陽性所示。