結構蛋白可與DNA結合，是非專一性DNA-蛋白質交互作用的常見例子。染色體中的結構蛋白與DNA組合成復合物，使DNA組織成緊密結實的染色質構造。對真核生物來說，染色質是由脫DNA與一種稱為組織蛋白的小型堿性蛋白質所組合而成；而原核生物體內的此種結構，則摻雜了多種類型的蛋白質。
DNA可在組織蛋白的表面上附著并纏繞整整兩圈，以形成一種稱為核小體的盤狀復合物。組織蛋白里的堿性殘基，與DNA的酸性糖磷酸骨架之間可形成離子鍵，使兩者發生非專一性交互作用，也使復合物中的堿基序列相互分離。
在堿性氨基酸殘基上所發生的化學修飾有甲基化、磷酸化與乙酰化等，這些化學作用可使DNA與組織蛋白之間的作用強度發生變化，進而使DNA與轉錄因子接觸的難易度改變，影響轉錄作用的速率。其他位于染色體內的非專一性DNA結合蛋白，還包括一種能優先與DNA結合，并使其扭曲的高移動性群蛋白。這類蛋白質可以改變核小體的排列方式，產生更復雜的染色質結構。
DNA結合蛋白中有一種專門與單鏈DNA結合的類型，稱為單鏈DNA結合蛋白。人類的復制蛋白A是此類蛋白中獲得較多研究的成員，作用于多數與解開雙螺旋有關的過程，包括DNA復制、重組以及DNA修復。這類結合蛋白可固定單鏈DNA，使其變得較為穩定，以避免形成莖環（stem-loop），或是因為核酸酶的作用而水解。
相對而言，其他的蛋白質則只能與特定的DNA序列進行專一性結合。大多數關于此類蛋白質的研究集中于各種可調控轉錄作用的轉錄因子。這類蛋白質中的每一種，都能與特定的DNA序列結合，進而活化或抑制位于啟動子附近序列的基因轉錄作用。轉錄因子有兩種作用方式，第一種可以直接或經由其他中介蛋白質的作用，而與負責轉錄的RNA聚合酶結合，再使聚合酶與啟動子結合，并開啟轉錄作用。第二種則與專門修飾組織蛋白的酵素結合于啟動子上，使DNA模板與聚合酶發生接觸的難度改變。
由于目標DNA可能散布在生物體中的整個基因組中，因此改變一種轉錄因子的活性可能會影響許多基因的運作。這些轉錄因子也因此經常成為信號傳遞過程中的作用目標，也就是作為細胞反映環境改變，或是進行分化和發育時的媒介。具專一性的轉錄因子會與DNA發生交互作用，使DNA堿基的周圍產生許多接觸點，讓其他蛋白質得以“讀取”這些DNA序列。多數的堿基交互作用發生在大凹槽，也就是最容易從外界接觸堿基的部位。