原發性膜增生性腎炎病因不明，一般認為Ⅰ型為免疫復合物病；Ⅱ型為免疫復合物及自身抗體性疾病，可能與遺傳有關。
繼發性膜增生性腎炎中混合性冷球蛋白血癥有3種亞型。Ⅰ型冷球蛋白血癥是單株峰球蛋白，通常為骨髓瘤蛋白。Ⅱ型通常為單株峰IgM球蛋白結合IgG，又稱抗IgG類因子，而Ⅲ型則是多株峰免疫球蛋白。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血癥易發生腎損害。MPGN的病因與發病機制不十分明確，Ⅰ型MPGN認為是免疫復合物病，由相對大的難溶的免疫復合物反復持續沉積引起，Ⅱ型MPGN患者血清中也存在免疫復合物，冷球蛋白補體異常、血清C3持續降低。均提示免疫復合物在Ⅱ型MPGN中的作用。Ⅱ型MPGN患者血清中可檢出C3腎炎因子(C3NeF)，C3NeF是C3bBb轉化酶的自身抗體，使C3bBb作用加強導致補體旁路持續激活，產生持續低補體血癥和基膜變性，所以補體代謝障礙為中心環節。
另外，Ⅱ型MPGN腎移植中常復發，可能因病人血清中存在能引起異常糖蛋白形成的物質沉積于基底膜而導致腎炎。
本病可能與遺傳有關，Ⅱ型MPGN患者常出現HLA-B7，大多Ⅰ型MPGN病人具有特殊B細胞同種抗原。