自噬受體蛋白STBD1介導糖原自噬的分子機制被闡明

中國科學院上海有機化學研究所潘李鋒課題組和俞飚課題組合作，從生化和結構等角度系統闡明了自噬受體蛋白STBD1特異性識別糖原以及招募RB1CC1和ATG8家族蛋白的分子機制，擴展了領域內對于STBD1介導糖原自噬過程的分子機制的認識。相關研究發表于《美國國家科學院院刊》。

在哺乳動物細胞中，糖原的分解代謝主要包括胞質糖酵解過程和溶酶體依賴的糖原自噬過程這兩條不同的途徑。糖原的分解代謝對于維持人體血糖平衡、細胞能量供給至關重要，其異常與眾多的人類疾病密切相關。

STBD1是哺乳動物細胞內目前唯一已知的參與糖原選擇性自噬的自噬受體蛋白。然而，目前STBD1選擇性地識別糖原以及介導糖原自噬的具體分子機制仍然未知。

研究團隊詳細研究了STBD1與糖原等相關糖類分子之間的相互作用，發現STBD1的CBM20結構域可以直接結合糖原、麥芽糖等糖類分子。研究團隊解析的CBM20結構域結合麥芽四糖的高分辨復合物結構顯示，CBM20結構域具有兩個葡聚多糖的結合位點，包括經典的葡聚多糖的結合位點和1個特殊的葡聚多糖結合位點。進一步的結構建模和突變實驗表明，CBM結構域可以通過這種雙位點的作用模式，同時結合由α-1,6-葡萄糖苷鍵連接的分支葡聚糖中的兩條不同的線性葡聚糖鏈，進而選擇性地識別糖原。

研究團隊也詳細研究了STBD1與6個人源ATG8家族蛋白之間的相互作用，發現STBD1可以通過其LIR基序選擇性地進行識別。進一步地，研究團隊解析了LIR基序結合ATG8家族蛋白GABARAPL1的復合物結構，并證明了STBD1可以在細胞內協同結合糖原和GABARAPL1。

后續，基于氨基酸序列的比對分析和質譜鑒定，研究團隊首次發現，LIR模序可以作為FIR模序，直接結合自噬起始ULK復合物亞基RB1CC1的Claw結構域。在此基礎上，研究團隊進一步揭示了LIR模序結合Claw結構域的具體作用模式，從而系統闡明了STBD1招募RB1CC1的分子機制，并發現RB1CC1和GABARAPL1會競爭性地結合STBD1的LIR模序。

糖原自噬中STBD1識別糖原并招募ULK復合物、ATG8家族蛋白的模型示意圖。圖片來源于《美國國家科學院院刊》

相關論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2402817121