病例
患者男性，25 歲，因“反復膚目黃染9年，再發1個月余，加重1周”于2017年3月3日入本院治療。2008年患者無明顯誘因出現皮膚瘙癢，膚目黃染，就診于外院，查肝功能：TBil 307.6 μmol/L，DBil 253.5μmol/L，Alb 34.4 g/L，ALT 17 U/L，AST 42 U/L；查甲、乙、丙、丁、戊型肝炎抗體均陰性，入院診斷：膽汁淤積性肝炎，膽囊炎。予“抗炎退黃”等對癥支持治療，黃疸不降反升，隨后自行出院服用“中藥”（具體不詳），黃染漸退，最后恢復至正常水平。2015年，在患者肝功能恢復正常的情況下，應曾就診醫院專家的建議，行肝穿刺活組織檢查，病理未見明顯異常。
2017年2月，患者因“少量飲酒”后出現乏力，伴四肢酸軟，休息后可緩解，且漸出現尿色黃染，漸加重成濃茶樣，并出現膚目黃染，在當地醫院查血液生化：TBil 150.7μmol/L，DBil133.2μmol/L，Alb 36.8 g/L，球蛋白19.8 g/L，ALT 99 U/L，AST 53 U/L，予“復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸”等治療1個月余，乏力尿黃癥狀無明顯緩解，且漸加重，復查生化指標：TBil 417.7 μmol/L，DBil 318.7μmol/L，Alb 30.3 g/L，ALT 44 U/L，AST 14 U/L，PTA 29% ，遂入本院診治。入院查體：神志清，精神軟，皮膚黏膜重度黃染，未見肝掌和蜘蛛痣，雙側鞏膜重度黃染，耳鼻無異常，呼吸均勻，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心律齊，心音有力，未聞及病理性雜音，腹部無膨隆，肝肋下未及，劍突下2.0 cm，脾肋下未及，墨菲征陰性，腹部無明顯壓痛和反跳痛，肝區叩擊痛陰性，肝相對濁音界上界位于右鎖骨中線第Ⅴ肋間，移動性濁音陰性，雙下肢不腫，神經系統體征陰性。當日急診檢查：血氨26μmol/L；凝血功能：部分凝血活酶時間57.5 s，PTA 31.0%；生化全套：AST 40 U/L，ALT 15 U/L，TBil 569.5μmol/L，DBil 438.2μmol/L，肌酐60.1μmol/L，尿素氮2.80 mmol/L，肌酸激酶60U/L，膽堿酯酶3007 U/L，葡萄糖5.70 mmol/L，GGT 179 U/L，ALP 254 U/L，Alb 30.1 g/L，球蛋白23.9 g/L。入院診斷：（1）慢加亞急性肝衰竭；（2）膽囊炎。予復方甘草酸單胺Ｓ、還原型谷胱甘肽，多烯磷脂酰膽堿保肝降酶，前列地爾改善肝臟微循環，亮菌甲素退黃，蘭索拉唑抑酸護胃，拉氧頭孢抗炎，補充維生素K1和人血白蛋白，治療后次日復查PTA，恢復至82% ，故考慮凝血功能異常系維生素K1 缺乏所致。修正診斷：（1）膽汁淤積性肝炎；（2）膽囊炎。
住院過程中，復查甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎抗體陰性，自身免疫性肝病血清抗體陰性，EB病毒、巨細胞病毒抗體陰性；FibroScan檢測：肝硬度值17.6 kPa；腹部B超提示：肝左葉強回聲（肝內膽管結石），膽囊中度炎性樣改變，脾腫大，門靜脈內徑增寬；腹部CT提示：胰頭部增大（炎癥可能），肝內部分膽管稍擴張，膽囊萎縮，腹腔少量積液。繼續予保肝退黃、補充Alb、利尿處理后，患者黃疸一度下降。2017年3月9日復查肝功能：TBil 399.6 μmol/L，DBil 325.4μmol/L，ALT 13 U/L，AST 26 U/L，GGT 212 U/L，ALP 215 U/L。
關于患者高膽紅素的成因，本院專家分析認為：患者有高度黃疸，除有乏力、有時皮膚輕度瘙癢以外，沒有明顯消化道癥狀，也無腹部疼痛等不適表現，肝細胞炎癥程度很輕，不符合肝細胞性和溶血性黃疸的臨床表現。本次影像學檢查，雖然不能排除肝內、肝外梗阻性黃疸，但結合患者既往有類似病史，在出現高黃疸后能夠減退，因此，梗阻性黃疸的可能性也不大。并且，肝臟病理學檢查沒有顯示明顯異常，患者病情也不符合以DBil升高為主的Dubin-Johnson綜合征和Rotor 綜合征。進行性家族性肝內膽汁淤積（PFIC）發病時間早，臨床表現更嚴重，黃疸不會自行消退，進行性肝損傷可導致肝衰竭，如不行肝移植，多于十幾至二十幾歲死亡。患者臨床不大相符。綜合整個病史，肝功能總體上損傷較小，故患者出現黃疸的原因不能排除一種導致肝內膽汁淤積的常染色體隱性遺傳病，即良性復發性肝內膽汁淤積（benign recurrent intrahepatic choletsis，BRIC）。該患者的臨床表現與BRIC有很多相似之處，建議采血做基因檢測。在與患者及家屬溝通后，同意采集抗凝外周靜脈血，標本送上海瑞金醫院感染病與呼吸病研究所進行基因分析。
自2017 年3 月16 日起，患者出現發熱，熱峰38.5℃，稍咳嗽，無氣喘氣急及呼吸困難，復查生化指標：TBil 450.7 μmol/L，DBil 357.2μmol/L，AST 26 U/L，ALT 14 U/L，肌酐49.4μmol/L，尿素氮3.48 mmol/L，尿酸173.8μmol/L，膽堿酯酶2948 U/L，GGT 209 U/L，ALP 188 U/L，Alb 34.6 g/L，球蛋白21.8 g/L。血常規：WBC 13.1×10^9/L，紅細胞2.87×10^12/L，Hb 93 g/L，PLT193 ×10^9/L，中性粒細胞比率83.2% ，高敏感-反應蛋白11.6 mg/L，降鈣素原1.140 ng/ml。胸部CT 提示：雙肺紋理增粗。考慮肺部感染，細菌引起可能性大，擬升級抗生素加強抗感染治療，但患者因經濟原因要求回當地醫院繼續治療，經勸說挽留后仍要求出院，同意出院。出院診斷：（1）懷疑良性復發性肝內膽汁淤積；（2）膽囊炎。
2017年4月5日基因檢測報告：ABCB11 基因12號外顯子：c.1331T＞C純合突變，導致V444A（rs2287622，HGMD CM071525）基因錯義，符合BRIC 2型相關的基因突變。出院后隨訪，患者經中藥“土法”治療（具體不詳）后黃疸漸退。
討論
BRIC是一組異質性的常染色體隱性遺傳病，是由于肝細胞膽汁轉運體蛋白功能缺陷造成的膽汁形成和排泄障礙，臨床表現為發作性的膽汁淤積，時間可以由幾周到幾個月，在發作間隔期間沒有臨床癥狀，肝臟病理沒有肝纖維化，患者常在十幾歲到二十幾歲首次發病。BRIC每次發作均有相似的實驗室發現，即出現瘙癢2周后血清ALP水平升高，然后血清膽紅素水平升高。ALP 水平通常升高至正常值上限的2 倍，但有時可升高至正常值上限的40 倍；血清膽紅素峰值通常超出正常值上限的10倍，同時血清ALT和AST通常正常或僅輕度升高。GGT水平正常或僅輕度升高，其他實驗室異常包括脂溶性維生素吸收不良所致的凝血酶原時間延長。該患者黃疸兩次發作，ALP、GGT 輕度升高，初期PTA 明顯下降，予補充維生素K1后PTA 很快糾正。同時由于納差與脂肪瀉，出現低蛋白血癥。經檢測ABCB11 家族性淤膽相關的基因，結果證實患者位于ABCB11 基因錯義，其編碼的是位于毛細膽管膜上的膽鹽輸出泵，因此造成膽汁流排泄異常，臨床上表現為間歇性的膽汁淤積，由此診斷BRIC病。
治療上，由于BRIC 臨床上有自發恢復的可能，呈發作期與緩解期交替，因此，臨床轉歸相對較好。目前無特效治療藥物，治療僅為支持對癥治療，其中主要包括對瘙癢和脂肪吸收不良的治療。治療瘙癢的代表藥物包括抗組織胺藥物、消膽胺、苯巴比妥、利福平、阿片拮抗劑、熊去氧膽酸等。脂肪吸收不良主要通過低脂飲食及給予維生素Ｋ 和短鏈脂肪酸等治療，有報道內鏡下鼻膽管引流可在48h 內（7/9例）緩解患者瘙癢癥狀，促進膽紅素恢復。亦有報道4例BRIC患者間斷性膽汁淤積變成永久性，進而造成肝細胞結構紊亂、小葉和門靜脈纖維化，因此長期黃疸的患者，治療上亦可參考PFIC 的治療行外科膽汁分流，如出現膽汁淤積后肝功能損傷，需考慮肝移植。