蘇大核糖體新生可能作為新冠及其他疾病治療的新靶點

　　近日，蘇州大學李楊欣教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發表了一篇題為 “Ribosome biogenesis in disease: new players and therapeutic targets” 的綜述文章。

　　核糖體，是細胞內合成蛋白質的細胞器，其主要功能是以mRNA為模板，氨基酸為原料合成蛋白質。核糖體除了影響蛋白質合成速率外，還在細胞增殖、分化、凋亡以及細胞轉化等細胞命運中發揮作用。因此，一旦核糖體結構或功能發生異常將極大影響細胞命運，從而導致COVID-19病毒感染、腫瘤、心血管系統疾病、血液系統疾病、神經系統疾病等。綜述中，他們總結了核糖體新生的相關研究，及其在維持蛋白質平衡、調節細胞功能和在人類疾病中的最新研究進展。同時，他們還回顧了目前的臨床試驗、新冠病毒感染的前瞻性疫苗，以及針對癌癥、心血管疾病、衰老和神經退行性疾病中以核糖體新生為潛在靶點的治療。

　　首先，他們對不同類型（真核生物和細菌）核糖體的結構、合成以及功能做了概述。核糖體新生受到多種信號通路的調控，其中哺乳動物雷帕霉素靶（mTOR）、髓細胞瘤病癌基因（Myc）和非編碼RNA（ncRNA）是最重要的調控因子。mTORC1途徑能調節pre-rRNA的轉錄和加工、rRNA的合成和核糖體蛋白質的表達。使用抑制mTORC1信號傳導的藥物，從而抑制核糖體異常新生已被證明是臨床上控制癌癥發展的有效策略。Myc，一種眾所周知的癌基因，是導致核糖體異常新生的主要因子之一。機制上，Myc主要通過三種RNA聚合酶（Pol I-III）調控核糖體新生。非編碼RNAs（ncRNAs），如微小RNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）和環狀RNA（circRNA）均在核糖體新生的調控中發揮了重要作用。

　　其次，他們闡述了核糖體與新型冠狀病毒感染的關系。已報道，目前波及全球的新冠病毒感染是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的，而SARS-CoV-2通過多種途徑調節宿主細胞中的核糖體新生。Nsp1被SARS-CoV-2病毒用于阻斷宿主mRNA進入蛋白質合成階段，同時誘導宿主mRNA的切割。SARS-CoV-2感染影響核糖體生物基因轉錄、翻譯，并導致免疫逃逸和病毒復制，包括：SARS-CoV-2 RNA帽狀結構的免疫逃避、通過核糖體移碼產生病毒蛋白、以及Nsp1有助于產生病毒蛋白，同時抑制受感染細胞的蛋白質合成。因此核糖體是潛在的疫苗靶點。

　　隨著近年來抗生素藥物數量不斷增加，反復使用后，細菌對治療產生耐藥性。該綜述對抗生素靶向核糖體的機制以及細菌耐藥分子機制進行了詳細的闡述。抗生素靶向核糖體的機制包括：細菌核糖體的結構基礎、針對tRNA的抗生素以及靶向肽基轉移酶中心。而細菌通過降低細胞內藥物濃度、靶基因突變或修飾、靶基因的過度表達和保護，以及水解或修飾使抗生素失活的酶等途徑產生了耐藥性。

　　此外，核糖體在心血管系統疾病（如心肌肥大、心梗以及心力衰竭）、衰老和神經退行性疾病（如阿爾茨海默病和帕金森病）、癌癥以及血液系統疾病（如Diamon Blackfan貧血、5-q綜合征以及X連鎖先天性角化不良）中也扮演著重要的角色，核糖體針對這些疾病靶向治療的發展正在興起，未來的工作應集中于微環境和核糖體異質性對耐藥性的影響。

　　最后，他們總結了目前針對核糖體的治療策略。纖維蛋白（FBL）是一種34 kDa 核仁RNA 2'-O-甲基轉移酶，是一種高度保守的蛋白質，位于核仁的致密原纖維成分中。FBL在核糖體生物發生中起到調控作用，并在細胞增殖、衰老、腫瘤的發生和發展過程中發揮重要作用。功能篩選證實，FBL具有促進病毒感染的作用。FBL介導的Nm修飾RNA可以通過抑制天然免疫激活來抑制干擾素-I和ISGs的表達，從而促進病毒進入巨噬細胞并進一步感染巨噬細胞。而一旦FBL被下調，巨噬細胞中RNA的Nm修飾減少，可能被解旋酶C結構域1（MDA5）識別為“非我”RNA，激活先天免疫反應，促進干擾素-I和ISGs的表達，從而廣泛增加抗病毒因子的表達。這一發現揭示了FBL及其介導的RNA Nm修飾在病毒感染和先天性免疫反應中的新作用，為RNA修飾在感染和免疫中的作用提供了新的機制。此外，該綜述總結了RNA Pol I的抑制劑CX-5461在不同類型癌癥中的多種作用機制，及相關的I期臨床試驗。

　　綜上所述，核糖體是進化上保守的蛋白質合成機器。核糖體新生涉及rDNA轉錄、pre-rRNA切割、形成成熟rRNA的修飾、核糖體蛋白質合成、易位至細胞核，以及rRNA組裝成大小亞基，這是一個高度復雜且耗能的過程。因此，可以針對核糖體新生的不同步驟來實現特定疾病的治療。另外，作者還總結了新冠病毒感染、衰老、心血管系統疾病、神經退行性疾病、血液疾病和癌癥中核糖體新生的機制，旨在為科學家了解“核糖體疾病”是如何發生的提供一個新的思路，并為開發治療此類疾病的藥物提供理論基礎。此外，針對病毒非結構蛋白的藥物或疫苗可能是應對冠狀病毒感染的有效策略之一。同時，進一步深入研究核糖體新生機制將提高我們對抗生素耐藥性的認識，有助于開發更有效的治療方法。

　　蘇州大學的李楊欣教授和宋耀華教授為文章的通訊作者， 李楊欣團隊的焦麗娟、張瑜、涂均楚，吉林大學劉雨哲、廣州醫科大學余細勇教授、中國醫學科學院阜外醫院潘湘斌教授參與編寫。