苯妥英在體內主要通過肝臟代謝。 它的代謝過程涉及到多種酶系統，其中最重要的是非特異性細胞色素P450肝酶系統。苯妥英的代謝物中，無藥理活性的占主要部分，其中70%到90%為近期苯妥英，這是一個重要的代謝途徑。
苯妥英的代謝速度受多種因素影響，包括個體差異、食物以及同時使用的其他藥物。如果同時使用多種通過相同代謝途徑的藥物，可能會出現競爭性代謝抑制，導致藥物清除減少。
苯妥英的半衰期在體內可以長達15到95小時，這意味著藥物濃度下降到原始濃度一半所需的時間。長期服用苯妥英的患者，由于個體差異和可能的代謝變化，半衰期可能會更長。