影響患者對藥物反應的因素有很多，包括患者本身的內在因素如年齡、性別、種族/民族、遺傳、疾病狀態和器官功能，還有其它生理變化，包括懷孕、哺乳以及外源性因素如吸煙和飲食。基因變異可導致疾病表現和藥物反應的多樣性這一觀念目前已得到廣泛認可，并經許多的研究證實。對于一些遺傳因素影響研究比較明確的藥物，在治療上可以根據基因信息的指導進行給藥，避免其毒性并使治療效果達到最優化。
此外，對于藥物反應個體化差異的遺傳機制的研究，有助于降低新藥研發中不可預期毒性的風險，明確哪些病人將會有最好的治療效果，收益程度最大；或者淘汰那些對患者療效不佳、容易出現嚴重不良反應的新藥。越來越多的經美國FDA批準的藥品說明書中都提供了藥物基因組學方面的信息。生物學信息在藥物的研發、管理和臨床應用方面的融合和使用在以后將會繼續增長。
藥物基因組學為臨床醫生和臨床藥師提供了很大程度上改善幾百萬患者藥物治療效果的機會。但是，這個機會的利用卻受到阻礙和挑戰，并且新的知識還在不斷的更新。
藥物基因組學基礎
一、遺傳藥理學的提出
美國藥學科學家協會（AAPS）將遺傳藥理學（Pharmacogenetics）定義為一門研究藥物反應個體差異遺傳機制的科學。遺傳藥理學的研究歷史可以追溯到公元前510年，當時Pythagoras發現有一些人攝入蠶豆后會發生致死性的發應，而其它大部分人則不會有這種反應。從那時起，許多里程碑性的發現（見表1）逐漸形成了現在的研究領域。遺傳藥理學較重要的發展時期是在20世紀50年代，Motulsky和Vogel正式將遺傳藥理學作為一門藥理學分支提出來。Motulsky在1957年認為對藥物的異常反應有時是由遺傳決定的酶缺損而引起的，Vogel則首先使用“遺傳藥理學（Pharmacogenetics）”這一名詞。20世紀90年代，藥物基因組學（pharmacogenomics）這一術語開始出現在一些科學著作中。它的出現源于全基因組學技術的出現和興起。美國藥學科學家協會對藥物基因組學的定義是“全基因組水平分析藥物效應和毒性的遺傳標記”。
遺傳藥理學主要著重于染色體上單個或少量基因的研究，從藥物代謝動力學和藥物效應動力學兩方面研究DNA序列的變異在藥物反應個體變異中的作用。機體內藥物作用靶點（受體）、藥物轉運體和藥物代謝酶是在一定基因指導下合成的，所以遺傳基因的變異是構成藥物反應差異的決定因素。而藥物基因組學的研究范疇更大，包括全基因組上決定藥物效應的所有基因。藥物基因組學的目的在于系統性的評價基因的相互作用系統如何影響疾病的易感性、藥理學功能、藥物處置和藥物治療反應。其最初的一個目的是去發現可能在疾病的診斷、分期和分類上給予協助的遺傳標記。另外也尋求新藥研發的完善，產生最理想的藥理效應。藥物基因組學有望對目前的一些大的制藥公司的新藥研發模式產生影響。從本質上來說遺傳藥理學是藥物基因組學的一個分支。
二、藥物基因組學的遺傳學基礎
遺傳的主要物質基礎是細胞核染色體上的DNA，DNA是攜帶遺傳基因、傳遞遺傳信息最基本的物質。正常人細胞中有23對染色體。其中22對常染色體，一對性染色體。儲有遺傳信息的DNA片段稱為基因。DNA分子是由2條平行的多核苷酸鏈圍繞同一中心軸構成的雙螺旋結構，多核苷酸的方向由核苷酸間的磷酸二酯鍵的走向決定，一條從5’3’，另一條從3’5’，兩條鏈呈反向平行排列，彼此由氫鍵相連。每個核苷酸由1個磷酸、1個五碳糖和1個堿基三部分組成。DNA分子中存在4種堿基，2個嘧啶堿基是胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（C）,2個嘌呤堿基是腺嘌呤（A）和鳥嘌呤（G）。在所有DNA分子中，一條鏈上的A總是與另一條鏈上的T互補配對（A＝T），而C總是與G配對（C=G）。堿基對的順序決定了DNA的序列，進而氨基酸的序列也由此決定。
自然界中，某一群體同種生物常在某些方面有所不同，存在兩種或兩種以上變異型的現象，成為多態性（polymorphism）。多態性的產生是多個不同等位基因作用的結果，一般認為變異頻率超過1％為遺傳多態性。多態性的存在形式有幾種，單個核苷酸堿基的變異稱為單核苷酸多態性（single
nucleotide polymorphism
，SNP），其它多態性的形式包括基因缺失變異和基因重復序列變異等。多態性可以影響基因的表達，蛋白的功能和活性。另外，在DNA序列未改變的情況下也可以發生基因表達的改變，例如表觀遺傳（epigenetics).
由于沒有一個被大家普遍接受的SNP統一命名法，對于SNPs的描述方法有很多種。有根據特定基因和變異的位置用數字和字母進行表示的，比如ABCB1
3435 C>T，ABCB1是基因的名稱－三磷酸腺苷結合盒蛋白B1( Adenosine-triphosphate binding
cassette protein B1,ABCB1),其編碼P-糖蛋白（P-glycoprotein
，P-gp)，數字3435表示SNP在DNA上的位置，C代表原始或參考核苷胞嘧啶，字母T是指改變了的核苷胸腺嘧啶（突變核苷）。也可以根據等位基因來表示SNP。等位基因(allele)是指在染色體某一特定位置上基因多個變異形式中的一種。等位基因也可以表述為基因的原始（或參考）形式。人類是二倍體生物，每個染色體和特定的基因都有兩個拷貝，因此人類具有兩個等位基因。一個等位基因來自于生物學上的父親，一條來自于生物學上的母親，一個蛋白可以有兩個不同的等位基因亞型。以CYP2C19來說，CYP2C19*1,
CYP2C19*2和
CYP2C19*3是三個不同的等位基因亞型，前面幾個字母CYP2C19是指蛋白，*和后面的數字是表示等位基因亞型。亞型的識別與每一個等位基因的功能影響相關。The
CYP2C19*1等位基因使得個體的酶活性表現為正常（或野生型），相反，具有 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3
等位基因的個體酶活性缺失。
個體的基因型是由兩個等位基因共同決定的。以CYP2C19來說，如果兩個等位基因均是
CYP2C19*2,那么這個個體的基因型是純合子，命名為CYP2C19*2/*2。相反，如果一個等位基因
是CYP2C19*2，另一個等位基因是CYP2C19*3，那么這個人的基因型是雜合子CYP2C19*2/*3。酶的活性由基因型決定，CYP2C19*1/*1基因型的酶活性正常，CYP2C19*1/*2和CYP2C19*1/*3基因型的酶活性降低，CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3基因型的個體則CYP2C19酶活性缺失。
以上兩種SNP的命名法都是基于單個基因的多態性，在某些情況下，蛋白功能的影響因素不只來自于單個基因，要根據單倍型來進行分析。單倍型是指在同一染色體上進行共同遺傳的多個緊密連鎖的等位基因的組合。
三、基因多態性的類型
（一）非同義SNP
非同義SNP是指核苷酸的變化改變了mRNA上的遺傳密碼，導致相應的氨基酸也發生了變化。有些非同義SNP不影響蛋白質或酶的生物活性，不表現出明顯的表型效應，這種突變屬于中性突變，一般對人體并無影響。但在某些情況下也會發生嚴重后果。硫代嘌呤甲基轉移酶(TPMT)主要代謝嘌呤類藥物（如硫唑嘌呤，6-巰嘌呤），TPMT*3A就是一個非同義SNP，DNA上的G被A取代，導致相應的丙氨酸轉變為蘇氨酸，TMPT的活性降低，相應的嘌呤類藥物的毒性增加。
（二）同義SNP
同義SNP是指核苷酸的替換沒有導致氨基酸的改變。這是由于密碼子具有兼并性，mRNA的密碼子改變前后所編碼的氨基酸一樣。同義SNP有時也稱為沉默SNP。
ABCB1 3435 C>T 就是一個同義SNP，胞嘧啶（C）被胸腺嘧啶(T)所取代，但所編碼的氨基酸沒有改變。實驗表明ABCB1
3435 C>T 可導致P-gp表達和功能降低，這一現象有可能是通過降低mRNA的穩定性來實現的。在一項
HIV感染病人的病例對照研究中發現，依法韋侖肝毒性的降低與ABCB1 3435 C>T的多態性相關。但相反的是，攜帶ABCB1 3435
C>T變異的病人環孢素的藥動學和毒性風險都沒有顯著性改變。依法韋侖和環孢素結果的不一致性有可能是這一“沉默”的多態性改變了P-gp底物的相互作用位點。最近的研究也證實了P-gp通過部分重疊但又不同的結合位點來識別多種底物。
（三）未成熟終止密碼多態性
未成熟終止密碼是指當核苷酸發生變化時，不再編碼相應的氨基酸，蛋白的合成也被終止。 CYP2C19*3
等位基因就是一個未成熟終止密碼，其鳥嘌呤被腺嘌呤取代，導致蛋白合成提前終
止，CYP2C19酶活性喪失。質子泵抑制劑奧美拉唑和蘭索拉唑就受到CYP2C9基因型的影響。研究報道CYP2C19*2/*3基因型的患者奧美拉唑的曲線下面積是CYP2C19*1/*1
基因型攜帶者的12倍。奧美拉唑藥動學的改變可以影響到其臨床效果。采用奧美拉唑和阿莫西林聯合治療的HP陽性的消化性潰瘍病患者，CYP2C19*2/*3
和 CYP2C19*1/*1基因型患者的治愈率分別為100％和28.6％。
（四）可變重復序列多態性
可變重復序列多態性是指DNA序列中有重復核苷酸序列的插入，其可以增加、降低或者對蛋白的活性沒有影響。具有正常活性的UGT1A1酶基因具有6個TA二核苷酸的重復，命名為UGT1A1*1等位基因。UGT1A1*28具有額外的一個TA二核苷酸序列，形成了7個TA二核苷酸的重復。UGT1A1*28等位基因引起UGT1A1酶表達和活性的降低，伊立替康的毒性風險就和UGT1A1*28的可變重復序列多態性相關。
（五）基因缺失多態性
對某些基因來說，可以有幾千個核苷酸的缺失。CYP2D6亞家族有50多個等位基因突變亞型，其中CYP2D6*5 等位基因就是基因缺失多態性。變異的結果是CYP2D6整個基因的缺失和CYP2D6酶活性的喪失。
（六）基因拷貝數變異多態性
基因拷貝數的變異是指包含特定基因的幾千個核苷酸序列的重復。從本質上來說，同一基因的另一拷貝在DNA中是存在的。在一些情況下，有些基因可以有2-13個拷貝。CYP2D6*2即為基因拷貝數變異的多態性，攜帶有該等位基因的個體表現為超強代謝者。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，以及他莫昔芬都是CYP2D6的底物，其多態性將會影響到藥物的劑量、療效和毒性。
四、基因多態性研究的整體思路
首先，明確基因多態性的類型和多態性所影響到的蛋白。蛋白包括但不只局限于酶、轉運體和受體。多態性的功能影響可以是蛋白活性的增加，也可能是蛋白活性的降低或者根本沒有影響。
第二，要考慮人種的差異性，比如，某些CYP2C19的SNP在亞洲人和白人中的發生頻率要高一些。
第三、分析基因多態性和藥物之間的關系。多態性可以影響到藥物的劑量、效能、毒性、藥動學或藥效學。換過來說，多態性也可能對藥物的效能和毒性沒有影響。第四，分析基因多態性和疾病之間的關系。多態性可以影響疾病的狀態，預后和易感性。此外，基因多態性也可以用于對某些疾病的篩查或診斷性測試。