一、藥物雜質的來源及其種類
1、藥物雜質的來源
藥品質量標準中雜質的檢查項目是根據可能存在的雜質來確定的。因此,了解藥物中雜質的來源,才能有針對性地制定出雜質檢查的項目,選擇適當的檢查方法。藥物中存在的雜質主要有兩個來源:一是在生產過程中引入的雜質;二是在貯藏過程中產生的雜質。
在合成藥物的生產過程中,不純的起始原料、未反應完的原料、反應的中間體和副產物等,在精制時未能完全除去,就會成為藥物中的雜質。此外,還有殘留的有機溶劑、試劑以及由器具引入的無機雜質等。有的藥物是從植物中提取或發酵生產的,由于其中常含有與藥物結構、性質相近的物質,在分離過程中分離純化不完全,這些物質便可能引入藥物中。藥物在制成制劑的過程中,也可能產生新的雜質。
藥品在貯藏過程中,受外界條件的影響,可能發生水解、氧化、分解、異構化、晶型轉變、聚合、潮解和霉變等變化,使藥物中產生新的雜質。
2、藥物雜質的種類
量藥物中的雜質按來源分類,可分為一般雜質和特殊雜質。一般雜質是指在自然界中分布較廣泛,在多種藥物的生產和貯藏過程中容易引入的雜質,如酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、砷鹽、重金屬等。特殊雜質是指在個別藥物的生產和貯藏過程中引入的雜質,雜質種類的多少與藥物的生產工藝和化學性質相關。如阿司匹林中的游離水楊酸,腎上腺素中的腎上腺酮等。有關物質是一類存在于藥品中與主藥密切相關的并且具體成分未知的特殊雜質。
二、藥物雜質的檢查方法及限量計算
藥物中存在的雜質雖然是無效或有害的,但在不影響藥物療效或不危害人體健康的條件下,藥物中仍然可以有少量的雜質存在,這是因為要完全除掉藥物中的雜質,既不可能也沒有必要。絕對純凈的物質是不存在的,藥物中的雜質也不可能完全除掉。
藥物中所含雜質的最大允許量,稱為雜質限量。藥物中雜質的檢查,一般也不要求測定其含量,而只檢查是否超過限量,這種雜質檢查的方法稱為雜質的限量檢查。在藥品質量標準中雜質的檢查大多數為限量檢查。特殊雜質檢查項目和限量反映生產工藝中可能引入的中間體和副產物種類與數量,反映生產水平的高低。
1、藥物雜質的檢查方法
藥物雜質限量檢查通常用百分之幾或百萬分之幾表示,或者以×10-6表示。藥物雜質限量檢查的方法有對照法、靈敏度法、含量測定法。
(1)對照法 進行雜質的限量檢查時,可取一定量待檢雜質對照品配制成標準溶液與一定量供試品溶液在相同條件下處理,產生顯色或產生沉淀等現象,通過比較反應的結果,來確定雜質含量是否超過限量。
《中國藥典》(2010版)中大多數藥物中的一般雜質都是采用此種方法。如氯化鈉中溴化物的檢查,取供試品2.0g,加水10mL溶解后,加鹽酸3滴與三氯甲烷1mL,邊振搖邊滴加新配制的2%氯胺T溶液3滴,三氯甲烷層如顯色,與標準溴化鈉溶液1.0mL(1mL相當于1.0mg的溴離子)用同一方法制成的對照液比較,不得更深,這一檢查對溴化鉀的限量是0.05%。
(2)靈敏度法 除了與標準溶液進行對比外,還可用靈敏度的方法檢查雜質。通常是取規定量的供試品,加入相應試劑在一定條件下反應,以不出現正反應為合格,即以該條件下反應的靈敏度來控制雜質的量。如檢查蒸餾水中氯化物,是在50mL水中加入硝酸與硝酸銀試液,不得發生渾濁。當50mL的水中含有0.2mg的氯離子時,所顯的渾濁現象已較明顯,所以氯化物的含量是以在該條件下不產生硝酸銀的渾濁為限度,此檢查限制了蒸餾水中氯化物的含量小于4μg/mL。
(3)含量測定法 含量測定法通常是用規定的方法測定藥物雜質的具體含量值,與規定的雜質含量值比較,不得超過規定值。如鹽酸甲氧明中雜質酮胺的水溶液在347nm波長處有最大吸收,吸收系數為154,而鹽酸甲氧明在該波長處幾乎無吸收。《中國藥典》(2010版)規定:濃度為1.5mg/mL的鹽酸甲氧明水溶液在347nm波長處的吸光度不得超過0.6,以控制其中酮胺的含量低于0.26%。
2、藥物雜質限量計算
藥物雜質限量按以下公式計算:
由于一定量的供試品中所含雜質的量是通過與一定量的標準溶液進行比較,故雜質最大量在數值上應是標準溶液體積與標準溶液濃度的乘積。因此以上公式又可寫為:
式中 L——雜質限量
V標——標準溶液體積
c標——標準溶液濃度
ms——供試品質量