營養所在2型糖尿病遺傳易感基因研究方面取得重要進展

　　近日，國際糖尿病研究領域權威雜志《糖尿病學》（Diabetes）在線發表了迄今為止在中國漢族人群中所開展的最大規模的2型糖尿病全基因組關聯研究，研究樣本達到4萬3千多人。該項目為科技部863計劃重點項目課題“中國漢族人群2型糖尿病全基因組關聯研究”，由中科院上海生命科學研究院營養所林旭研究員主持，合作單位包括中科院系統生物學重點實驗室、北京大學人民醫院、復旦大學附屬華山醫院、中國醫學科學院基礎醫學研究所、中南大學、華中科技大學、上海交通大學附屬第六人民醫院和衛生部北京老年醫學研究所。該項目相關研究結果還在亞洲（AGEN- T2D）和歐洲（DIAGRAM）兩個最大的全基因組關聯研究合作聯盟的人群數據中進行了驗證。

　　目前，已經報道的2型糖尿病基因易感位點有近60個，但是絕大多數都是在歐美和其他亞洲人群中發現的。我國近30年來2型糖尿病的患病率逐年快速增加，現有研究表明，包括中國漢族人群在內的東亞人群對2型糖尿病的易感性顯著高于西方人群，但是其遺傳學基礎尚不清楚。,

　　在本項目中，林旭研究團隊的黎懷星研究員、博士研究生甘蔚和博士后魯玲等人發現：1）在已報道的58個2型糖尿病基因易感位點中，有52個位點與2型糖尿病的關聯關系與本研究結果是一致的，其中的23個位點被本研究證實為中國漢族人群的2型糖尿病基因易感位點；2）首次發現了兩個新的2型糖尿病基因易感位點RASGRP1-rs7403531和G蛋白偶聯受體激酶5 （GRK5）-rs10886471（圖1），而且后者為東亞人群所特有。這兩個基因易感位點所在基因區域的遺傳結構在中國漢族人群和歐美人群之間存在著顯著的差異（圖2）。RASGRP1-rs7403531位點的危險等位基因還分別與糖化血紅蛋白水平的升高和β細胞功能指數（HOMA-B）的降低有顯著的關聯關系；而GRK5-rs10886471位點的危險等位基因則分別與血漿胰島素水平升高和胰島素敏感指數（HOMA-S）的降低有著顯著的關聯關系。提示這兩個位點可能是分別通過損傷β細胞的功能和降低胰島素的敏感性來增加2型糖尿病發病風險的。

　　進一步研究還發現，2型糖尿病患者外周血液中GRK5基因的mRNA水平顯著高于非糖尿病正常對照，而且攜帶GRK5-rs10886471危險等位基因的個體的GRK5-mRNA水平也要顯著高于不攜帶該等位基因的個體。提示GRK5-rs10886471的危險等位基因可能通過改變GRK5基因的轉錄水平進而影響2型糖尿病發病風險。

　　這些研究成果不僅為解析與2型糖尿病易感性相關的致病基因的結構、基因功能和生物學機理、種族間的差異奠定了堅實的基礎；而且該項目所建立的人群數據庫和生物樣本庫也將為揭示調控致病基因的主要營養和其它環境因素，發展和建立對高危個體的預測模型提供研究平臺。本項目的完成對建立符合中國人特點的2型糖尿病的早期風險評估體系和個體化干預策略，推動我國在該領域的研究進入國際前沿，具有重要意義。

　　該工作獲得了科技部863計劃重點項目，科技部973計劃、自然科學基金委以及中科院等科研基金的資助。

　　論文鏈接

圖1 新發現2型糖尿病易感基因位點區域作圖（縱坐標為-Log10P值）A: GRK5; B: RASGRP1

圖2 新發現2型糖尿病易感基因位點連鎖不平衡結構圖（LD）