曾經，一首《燃燒我的卡路里》唱出了多少人的心聲。然而，你可能想不到的是，讓你變胖的可能不是你吃的「一粒米」，而是米上殘留的農藥！
來自加拿大麥克馬斯特大學代謝、肥胖和糖尿病研究中心的 Gregory R. Steinberg 團隊在 Nature Communications 上發表了題為 The pesticide chlorpyrifos promotes obesity by inhibiting diet-induced thermogenesis in brown adipose tissue 的研究性論文，發現殺蟲劑——毒死蜱（Chlorpyrifos，CPF）可以促進肥胖，并揭示其機制是抑制棕色脂肪組織中飲食誘導的產熱，從而加重肥胖。
研究背景
肥胖，一直嚴重威脅著人類健康，是 2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病的主要危險因素。通常認為肥胖癥是一些社會性慢性疾病，機體內熱量的攝入量高于消耗，造成體內脂肪堆積過多，導致體重超標、體態臃腫。
一般使用身體質量指數（BMI），即體重（kg）/身高的平方（m2），作為衡量肥胖的標準。西方人認為 BMI ＞ 30 kg/m2 即為肥胖，我國的標準更加嚴格，BMI ≥ 27即為肥胖。
通俗講肥胖就是體內脂肪堆積過多，而飲食是導致肥胖的主要原因之一。有研究表明飲食誘導的產熱需要激活棕色脂肪組織（Brown adipose tissue，BAT），而調節 BAT 產熱的關鍵蛋白是解偶聯蛋白 1（Uncoupling protein，UCP1）。
在過去的二十年里，研究報道了很多環境毒物通過對腸道微生物群、能量攝入或脂肪生成的影響，從而與肥胖的發展有關。然而，幾乎沒有研究報道農藥或者試劑通過抑制能量消耗和/或棕色脂肪組織產熱導致肥胖的作用。
研究內容
CPF 抑制棕色脂肪細胞中的產熱基因和線粒體呼吸
首先，研究者挑選了 34 種在農業、食品加工和包裝中常用的化學試劑，在帶有 Ucp1-熒光素酶報告基因的小鼠永生化棕色脂肪細胞中檢測了這些化學試劑對 Ucp1 表達的影響。在檢測的 34 種化學物質中，只有農藥 CPF 顯著降低 Ucp1 啟動子活性、mRNA 和蛋白表達。
為了進一步表征 CPF 的影響，在 CPF 處理僅 4 小時后進行了全 RNA 測序，發現與線粒體功能/代謝相關的 RNA 轉錄本受影響最大。與調節線粒體功能的轉錄程序的改變相一致的是，在線粒體 ATP 合成酶抑制劑寡霉素和線粒體解偶聯劑 FCCP 存在下，CPF 處理會降低呼吸功能，提示線粒體滲漏和最大呼吸受損。此外，CPF 還降低了細胞色素 C 氧化酶活性和線粒體膜電位。
這些數據表明 CPF 抑制調控棕色脂肪組織線粒體功能的轉錄程序，且 CPF 的濃度顯著低于動物研究中致毒的濃度，更符合現實中人類暴露的劑量。
CPF 促進熱中性環境下高脂飲食小鼠的肥胖和代謝功能障礙
接下來，研究者在小鼠體內檢測了 CPF 對肥胖和代謝功能障礙的影響。當小鼠飼養在熱中性環境（29-30 ℃）并高脂飲食喂養時，CPF 處理增加了小鼠體重，導致肥胖，并降低了葡萄糖耐量和胰島素敏感性。
CPF 也增加白色脂肪組織脂滴的大小，并升高了血清游離脂肪酸和甘油三酯。用 CPF 處理飼養在熱中性并喂高脂的小鼠，其肝臟重量、肝臟甘油三酯和血清 ALT 和 AST 增加。這些數據表明低濃度的 CPF 結合熱中性環境和高脂飲食時會促進肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝。
CPF 飲食暴露減少了熱中性高脂飲食小鼠的能量消耗
為了研究 CPF 促進高脂飲食誘導的體重增加的機制，研究者在代謝籠中評估了熱量攝入和能量消耗。與之前的研究一致，與飼養在室溫的小鼠相比，飼養在熱中性區的小鼠的卡路里攝入量較低，并且無論飼養溫度如何，CPF 均會增加卡路里攝入量。重要的是，CPF 顯著抑制熱中性小鼠的耗氧量。
即使在食物攝入量相同的情況下，與對照組小鼠相比，CPF 處理小鼠在高脂喂養 9 周后也表現出較高的體重和肥胖增加的趨勢。以上結果表明 CPF 減少了小鼠的能量消耗，進而導致熱中性環境下小鼠體重增加。
CPF 飲食暴露破壞棕色脂肪組織的線粒體功能和產熱
熱中性高脂喂養的小鼠中，CPF 降低了 Ucp1 的 mRNA 和蛋白表達，并增加了 BAT 內脂滴的大小和數量。除了抑制 UCP1 外，透射電子顯微鏡還顯示線粒體肥大的豐度增加，嵴被破壞。這些數據表明 CPF 降低了棕色脂肪組織中 UCP1 表達，并影響了線粒體形態。
為了直接檢測 CPF 是否抑制飲食誘導產熱，小鼠在熱中性環境并喂以添加 CPF 的高脂飲食 5 周，隨后將小鼠置于代謝籠中并禁食過夜后再進食。結果發現 CPF 處理的小鼠在再進食時氧消耗和能量消耗顯著降低，表明飲食誘導的產熱受損。以上結果表明 CPF 通過抑制飲食誘導的產熱減少能量消耗。
CPF 抑制棕色脂肪組織中飲食誘導的產熱和 β 腎上腺素能信號傳導
在小鼠中，飲食誘導的產熱由去甲腎上腺素刺激 β3-腎上腺素能受體（β3-AR）激活介導，從而導致腺苷酸環化酶激活，隨后 cAMP 和 PKA 活性增加。
為了檢測 CPF 是否影響這條通路，研究者檢測了 cAMP 對 β 受體激動劑—異丙腎上腺素的反應。在分離的棕色脂肪細胞中，觀察到 cAMP 降低，導致其下游 HSL、p38MAPK 和 AMPK 的磷酸化和活化減少。這些數據提示 CPF 減少了棕色脂肪組織的 cAMP 和其下游信號，從而降低 UCP1 和控制線粒體功能的關鍵途徑。
總結
本文通過對幾種常見食品污染物或添加劑的逐步篩選，發現有機磷殺蟲劑毒死蜱（CPF）在濃度低至 1 pM 時可有效抑制棕色脂肪細胞中 UCP1 的表達和線粒體呼吸。
在高脂肪飲食并飼養在熱中性條件下的小鼠的棕色脂肪組織中也觀察到 CPF 對飲食誘導的產熱的抑制，從而促進了肥胖、非酒精性脂肪肝和胰島素抵抗。進一步研究表明，CPF 抑制棕色脂肪組織的產熱與 cAMP 和蛋白激酶的減少有關，這些激酶對調節 UCP1 和線粒體自噬至關重要。