薛社普：細胞世界創新路

　　薛社普 著名細胞生物學家、實驗胚胎學家和生殖生物學家，中國醫學科學院研究員、北京協和醫學院教授。廣東新會人，1917年出生，1943年畢業于重慶中央大學博物系，1951年獲美國華盛頓大學（圣路易斯）理科哲學博士學位。1991年當選為中國科學院院士。對細胞分化規律及其可調控性提供了重要理論依據；為我國男性生殖生物學及節育藥棉酚等的研究作出了重要貢獻；創建了網織紅細胞與骨髓瘤細胞的胞質體雜交模型，發現波型蛋白基因被抑制與去核有關，揭開了哺乳動物紅細胞自然去核之謎和去核的雙期相現象，在國內外首次發現哺乳類紅細胞胞質中存在能逆轉惡性分裂、調節基因表達和誘導終末分化的“紅細胞去核分化因子（EDDF）”，提純的活性物質對轉化及腫瘤細胞有高活性的抑制生長和促進分化作用；克隆了不同階段終末分化期相關因子的基因全長序列及其編碼結構；提出核濃縮理論和藉以終止腫瘤細胞惡性分裂的治癌新概念。

　　70年來，薛社普將興趣與責任兩大動力因素有機地結合，“以我為主”，按照“一個思路，兩個細胞材料”路線圖，全身心地投入“細胞分化可調控性”的研究，鍥而不舍，嚴謹求證。他研究的棉酚被譽為我國牽動國際男性節育科研的領頭課題，他提出的“紅細胞分化去核因子（EDDF）的假說”引起了學術界的重視與關注。

　　要干出一番事業

　　1917年農歷九月二十六，薛社普出生于廣東省新會縣古井鎮竹灣鄉的一個農民家庭。因家境窮苦，他到9歲還沒有念書。1926年，薛社普的年僅39歲的母親因操勞過度病逝，此后他被寄養到二姑母的家里，姑母讓他進入古井小學讀書。

　　薛社普失去了母愛，自己又身無分文，時常感到孤獨，加上年齡比同班孩子大，心里也有壓力，無形中產生了一種“有那么一天我出人頭地給你們看看”的想法。他經常告誡自己：“要干出一番事業，不能比別人差。”小學6年，他的成績每年都是班上最好的，小學畢業后他成為古井小學應屆畢業生中唯一考取了廣東省最好的中學之一 ——廣雅中學的學生。但當時父親要他種田，是由于入學考試成績特別好，廣雅中學免收學費，還發給伙食費津貼，經族里人勸說，才沒有輟學。薛社普頗有感觸地說：“一個人小時候多吃點苦，多鍛煉鍛煉，是有好處的。”

　　“讓學生獨立思考，自由發展”的廣雅傳統，培養了薛社普肯動腦子，學習、生活會自理的好習慣。他參加了幾個課外活動小組，也喜歡到校園的山上去念書，對大自然、生物發生了興趣。

　　1937年，薛社普讀高二的時候，盧溝橋事變爆發，8月底，日本飛機空襲廣雅中學，學生們親眼看到了日本飛機依靠著更高的速度擊落中國飛機，尤其第二天得知犧牲的飛行員還是廣雅校友關萬竹時，個個義憤填膺。薛社普心中悄悄萌發了“科學救國”的種子。

　　1938年，薛社普高中畢業，考取了國立中央大學師范學院博物系，師范學院不用交學雜費和食宿費，博物系包括了他有興趣的生物專業。依靠舅母和兄長的支持，薛社普湊齊了路費，孤身一人耗時一個多月，才到達遷至重慶的中央大學。一路上，安南的亡國景象、貴州的民不聊生讓薛社普記憶猶新，更加堅定了他“科學救國”的志向。

　　在大學里，薛社普被博物系主任王希成教授精彩的實驗胚胎學課程所吸引，進而對細胞分化產生了濃厚的興趣：受精卵是如何通過連續不斷的細胞增殖、分化，形成胚胎乃至出生成為一個新的獨具特性的個體？其中的許多問題令他著迷。

　　1946年，薛社普通過了公費留學考試，成為當時生物學系里唯一通過的學生。經歷一年多的艱辛籌集路費，他終于來到美國，輾轉到“神經發生學之父”維克多·漢布格（Viktor Hamburger）門下，開始了他頗有興趣的實驗胚胎研究，以準確的顯微鏡下雞胚脊髓移植手術實驗，論證了神經細胞的生長、退化和分化可在一定條件下予以調控。論文發表在著名的實驗動物學雜志上，他開始質疑“一旦分化為特定細胞就不能逆轉”的傳統學術觀點。

　　牽動國際的科研

　　應沈其震先生的邀請，薛社普于1951年初毅然回國，赴大連醫學院任教，后調至中央衛生研究院，最終隨單位合并到中國醫學科學院實驗醫學研究所工作，先后建成了我國第一個實驗雞胚實驗室，第一個同位素放射自顯影實驗室。

　　最初，薛社普延續讀博期間的實驗技術和學術思路，研究細胞分化的可調控性，取得了一些成績，也發表了一些論文，有的甚至達到了國際領先的水平。漸漸，他深感這么做難以超越導師維克多·漢布格實驗室的水平，另一方面，在“五七干校”一年多的經歷，使他的科研思路發生了一些改變，感覺應該結合國情需要搞科研。于是，他便把 “細胞分化調控”的理論研究掛鉤到兩個國家項目上：（1）結合人口控制的男性生殖生物學研究；（2）結合紅系細胞惡變逆轉的腫瘤細胞生物學研究。

　　好奇心與責任心這兩大動力因素的有機結合，為薛社普搭建了大展才華的平臺。上世紀70年代至80年代，在我國首創的男性節育藥棉酚等的研究中，薛社普帶領課題組乃至全國協作組，完成了近萬例（有統計的數據達8806例）基礎研究與臨床試用。

　　世界衛生組織和美國人口委員會高度重視薛社普的發現，邀請薛社普開展國際學術交流和科研協作，他應邀在國際知名刊物上發表綜述論文Gossypol contraception and mechanism of action。棉酚被譽為當時我國牽動國際男性節育科研的領頭課題。他的主要貢獻是：（1）發現了棉酚抗生育作用的靶細胞：精子細胞，靶細胞器：線粒體；闡述了棉酚損傷生精細胞線粒體的分子作用機理；提出了藥物的靶細胞作用位點假說。（2）首次采用我國自行標記成功的同位素14C棉酚開展小動物（大鼠）整體放射自顯影技術，結合細胞水平及亞細胞水平的觀察分析，并與臨床一起，開展了比較全面而系統的研究，為節育藥臨床前的藥理、毒性毒理檢測及安全性提供了必要的數據。

　　薛社普繼而延伸到系統研究精子的細胞分化規律。他注意到，精子細胞由原來的圓形細胞終末分化為極性化的小生物體，具有高度濃縮包裝的頭部和能自由游動的體尾部（鞭毛）；在受精時，經過變態成形了的長形精子細胞鉆到卵細胞后，在卵質中被解濃縮，回復為正常的細胞核（雄性原核），與卵子中的雌性原核融合完成受精過程，其分子機理到現在還沒有解決。這是非常典型的研究終末分化的好材料，他推想，“導致核濃縮的‘濃縮因子’可能對克服腫瘤細胞的惡性生長有值得深入研究的意義，而解濃縮的‘去濃縮因子’對于干擾精子細胞變態成形使其失去受精能力未嘗不是調控男性生育的途徑之一” 。

　　因此，薛社普提出了生殖調控研究的三大方向：一、生精細胞增殖、分裂（重點是減數分裂）、變態分化時序中核蛋白和主要細胞器演變等的研究；二、支持細胞與間質細胞調控精子發生和變態分化的細胞與分子生物學機理研究；三、附睪精子成熟的分子機理研究。他與計劃生育生殖生物學國家重點實驗室等一起，為使生殖健康、計劃生育、優生優育的基礎研究最終納入到“973”計劃，作出了特殊的貢獻。劉以訓院士寫道，薛社普“為我國計劃生育和男性生殖生物學的基礎性研究奠定了基礎”。業內人士公認，薛社普是我國男性生殖生物學的奠基人。

　　結緣無核紅細胞

　　精子是單倍染色體的生殖細胞，薛社普從細胞核的濃縮、去濃縮切入，開展了“細胞分化調控”的研究。接著，他把視野擴展到雙倍體的體細胞，發現沒有細胞核的紅細胞存在類似的過程。終末分化的紅細胞是從有核的祖細胞逐步分化而來的，從造血干細胞—紅系祖細胞—早幼成紅細胞—中幼成紅細胞—晚幼成紅細胞—網織紅細胞到紅細胞的分化過程里，晚幼成紅細胞與網織紅細胞之間出現了核濃（固）縮和排核現象，形成無核的網織紅細胞，再迅速發育成成熟紅細胞。

　　這個發現使薛社普非常高興，這一過程與精子細胞核濃縮何其相像！而且紅細胞更容易獲得，從而成為他研究細胞分化調控又一個理想的細胞模型。至此， “一個思路，兩個細胞材料”路線圖就形成了，薛社普用精子細胞和紅細胞兩個材料，圍繞“以我為主”的思路，創造性地開展細胞分化調控的研究，為生命科學的發展作出了獨特的貢獻。

　　大家知道，精子細胞核是長形的，哺乳動物紅細胞沒有細胞核，但卻很少有人會把它們聯系起來，薛社普想到了，研究了，這就是一位大師級科學家的過人之處。

　　那么，紅細胞分化過程中為什么出現排核現象？沒有核的紅細胞為什么還能存活120多天？薛社普又把注意力集中到細胞核／細胞質的相互作用上，并且與腫瘤的研究結合在一起。

　　他認為，排核一定是細胞質中某種排核因子（以后命名為分化去核因子）的作用，沒有了核的紅細胞變成圓盤狀，容易通過毛細血管，以適應其末梢微循環的需要，這是一種進化現象；同樣，精子細胞核濃縮，精子變態伸長，也是為了穿過卵細胞，適應精卵結合的需要。

　　排核后的網織紅細胞里面還有一系列的活性物質存在，比如珠蛋白基因的表達產物血紅蛋白，是紅細胞分化的最大特點，薛社普認為，這可能是紅細胞保留其攜氧等功能，并存活120多天的緣由。但是一旦癌變，如紅白血病細胞，就沒有血紅蛋白的表達，其細胞核不但不被濃縮排棄，而且還不斷增殖，分裂失控。

　　薛社普設想，網織紅細胞正是天然的“去核因子”或“核濃縮因子”庫。1980年，薛社普領導的研究小組將網織紅細胞與骨髓瘤（包括紅白血病）細胞融合，首創了胞質體雜交（Cybrid）模型。其結果是腫瘤細胞失控的增殖分裂得到控制，又激活了珠蛋白基因表達血紅蛋白，還能看到核固縮甚至排核的現象。經過多次挫折，反復實驗，薛社普終于發現了正常哺乳類紅細胞中存在“分化去核因子”（erythroid differentiation denucleation factor,簡稱EDDF），進而提出了紅細胞分化去核因子（EDDF）的工作假說。

　　為了獲得分化去核因子，薛社普團隊從不同種屬實驗動物的紅細胞胞質里面提取相關蛋白，并與生物物理所、軍事醫學科學院、香港大學等單位合作，努力尋找是否有引起細胞核濃縮和排核的物質。逐漸分離提純到一些EDDF蛋白，并且克隆到6種不同的終末分化相關基因全長序列和若干cDNA片段，首先發現了EDDF相關基因結構。提取出來的因子可以誘導腫瘤細胞，促使它進行細胞分化；誘導分化了的腫瘤細胞移植到裸鼠里面不長瘤。再次論證了細胞分化的可調控性。

　　30多年的執著求索，薛社普發表論文70多篇，部分階段成果曾獲衛生部1988年及1991年科技進步二等獎。他多次在歐美細胞生物學年會、國際形態學會議等學術講臺上報告。2006年，薛社普89歲高齡，還在Cell Proliferation上發表第一作者論文，立即有十多篇相關的評論以及論文發表，體現了這個研究領域的重要性和學術界對它的關注。

　　科研的感悟

　　回顧自己的一生，薛社普深有感悟的是：窮苦可以激發自己努力。他說：“我是農村出來的，因為窮，跟別的同學比好像是矮一截，就懷著一種改變現狀的心情在念書，小學6年我一直是全班第一名。所以窮苦激發了自己從小要努力。”

　　窮困是薛社普直到留學美國都不得不面對的難題。“上大學的時候，由于日本占領，得不到家里的接濟，零用錢全是靠自己掙的，每個禮拜有兩三天，爬一座山到鐘南中學上幾堂生理衛生課，拿點錢，所以我大學一年級就開始教書了。”在美國，薛社普還在飯館里打過工，快餐店干外賣，“到華盛頓大學以后，有兩個教授要出書，需要配插圖，我給他們畫圖，一本書70多張，白天念書晚上又畫圖，的確很艱苦，但賺了生活費”。

　　“做自己著迷的事。”這是薛社普對人生的又一感受。“少年時期我喜歡跟隨祖父爬山游覽，中學階段又愛上了校園內外的動植物”，興趣是薛社普報考博物系的一個原因，“在中央大學，我對王希成的實驗胚胎課著了迷，他用一根頭發把一個受精卵扎起來，這個細胞就變成了兩個細胞，有細胞核的這個細胞就分裂，沒有細胞核的細胞就停在那里。我覺得很神奇，對他這個學科很喜歡”。

　　薛社普又談到他在美國換實驗室的事：“1946年我通過了留美考試，被芝加哥大學很有名的神經生物學家Paul Weiss（保羅·維斯）教授錄取。為了拿到獎學金，我選學胚胎學、解剖學、實驗胚胎等在國內就熟悉的課程，三個學期我的各門課都是A。保羅·維斯很奇怪，問我到底要學什么，我說你們這里學費太貴，另外我喜歡實驗胚胎學。他說那我寫封信推薦你到Viktor Hamburger那里去。這樣我就去了漢布格教授門下，如愿以償。”

　　說起對科研的感悟，薛社普認為很重要的一點便是善于抓住機遇。他回憶說：“1990年，我去看望漢布格，談起他的兩個學生科恩和萊維·蒙塔爾奇尼獲得了諾貝爾獎，他說，只是你的師兄比克爾（E.D.Bueker）有點可惜了，其實是他最早觀察到NGF（神經生長因子）現象的，他畢業后‘下海’了，沒有珍惜難得的機遇繼續做下去。”

　　聯系到自己，薛社普回憶說：“1970年，領導給了個任務做棉酚，男性計劃生育，這就開始了對精子發生調控的研究。”沒有棉酚任務，薛社普就不會注意到棉酚對精子細胞的損傷最嚴重，也就不會深入到對精子細胞分化調控的研究，更不會引起對紅細胞的關注，又何來“一個思路，兩個細胞材料”的路線圖？這就是機遇！

　　薛社普還深深感悟：“以我為主，鍥而不舍。”他頗為自豪的是“胞質體雜交是我們原創的”，同時他又常感嘆地說：“我的東西都是做了一半，沒有拿到一個大成果，因為有些我不懂。”確實，要提取到紅細胞分化去核因子并闡明它們的功能，更多屬于薛社普不熟悉的分子生物學領域。他邊學邊做，請專家進來，又派研究生出去，與兄弟實驗室協作，取得了一些比較好的結果，但還是未能解決問題。特別是當他知道有人發現了ɑ-血紅蛋白穩定蛋白，而這個蛋白的基因結構正與他們發現的AF060220序列相同的時候，更有一種難以名狀的迫切感。

　　薛社普有著永遠做不完的科研，他還希望開展1993年就提出的“重編程細胞核”的研究。“愿志同道合的年輕人把這項我們獨創的大課題繼續并完成。”薛社普這樣說。