虛擬臨床試驗：藥物研發的“加速器”

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“隨著ChatGPT、Sora的橫空出世，大模型一次次驚艷世界，數據、算法、算力的重要性達到了新高度。未來的藥物研發必定在計算醫學強大的工具輔助下不斷地打破‘舊范式’，探索出‘新范式’。”3月22日，在蘇州召開的中國（蘇州）創新藥物醫學大會暨2024CMAC年會之“計算醫學—虛擬臨床試驗：藥物研發及適應證開發加速器”論壇上，中國創新藥物醫學大會暨CMAC大會主席谷成明表示。

有研究顯示，一款全球創新藥物的研發至少需要14年，耗費資金高達26億美元，這其中近八成費用和時間花在臨床試驗階段，而且效率并不高，幾乎是“九死一生”。而這其中最主要的原因就是，人類疾病模型仍然是以模式動物為基礎，但動物疾病模型的發病過程、病理機制、發病狀態和愈后康復等與真實的人體存在較大差異。

“這就需要我們開展虛擬臨床試驗，即利用計算機建模與仿真技術，開發患者特異性數字化模型，以形成虛擬患者組，用于測試新藥和新醫療設備的安全性和/或有效性。”中國藥品監督管理研究會會長張偉指出，隨著生物技術﹢信息技術的深度融合，以及數據成本的不斷降低，未來的臨床試驗可能會部分依賴于虛擬病人的信息，使用更小的樣本量來驗證藥物的療效。

填補理想與現實的鴻溝

開展虛擬臨床試驗，得到了北京大學腫瘤醫院藥物臨床試驗機構辦公室主任江旻的積極響應。她表示，虛擬臨床試驗可填補理想生物學模型無法反映真實人體情況的鴻溝，提高試驗成功率。

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會議現場（主辦方供圖）

去年，江旻與中國科學院計算技術研究所孵化的哲源科技合作啟動了一項橫空出世的虛擬臨床試驗（平行的前瞻性的虛擬臨床試驗研究——Principal-001虛擬臨床研究），被業內稱為“第一個吃螃蟹”的項目。

據了解，該研究利用計算醫學技術建立基于腫瘤患者數字孿生和藥物模型的腫瘤藥物療效預測的新方法，使受試者同時進入真實的臨床試驗和虛擬的臨床試驗，評估虛擬臨床試驗與真實臨床試驗結果的一致性。

“從現有入組的6個患者的虛擬結果來看，對藥物的響應結果預測與真實臨床試驗結果完全一致。接下來，我們將完成更多的模型預測工作。”江旻在會議現場表示，下一步將繼續“揭盲盒”。

江旻表示，生成虛擬患者是開展虛擬臨床試驗的關鍵技術。而虛擬患者首先應該是基于群體數據和生物學機制生成的虛擬患者隊列為背景，之后再利用患者自身數據生成的一一映射的虛擬患者。

“虛擬臨床試驗可以實現為已上市藥物的臨床治療患者生成虛擬患者，模擬疾病進展后的不同用藥方案的治療效果，還可以為處在臨床試驗I期、 II期藥物的受試者生成虛擬患者，預測患者療效等。”江旻團隊相繼得到了北京自然科學基金-海淀原始創新聯合基金重點專項《基于超算平臺和多組學數據的乳腺腫瘤藥效仿真及數字孿生患者的虛擬臨床研究》以及北京市科技計劃項目《基于多組學數據智能技術的抗腫瘤藥物虛擬臨床研究》的支持。

江旻直言，盡管數字孿生技術還未被行業認知，但它們的潛力巨大，就像航空業在萊特兄弟首次飛行后的一個世紀內發展到能夠跨洲旅行。“因此，我們必須通過跨學科努力，致力于利用數字孿生技術增強對人類疾病的理解，并將計算模型轉變為臨床實用工具，這會帶來產業范式的改變。”

為臨床診療提供新路徑

作為一線臨床醫生，廣東省人民醫院乳腺科副主任醫師楊梅對此也感受頗深，她在7年前就已經開始與計算醫學團隊合作。她的團隊基于計算醫學的新技術體系，在全球首次提出的胚系基因組病因學框架下，以女性乳腺癌為具體研究對象，開展全球首個胚系基因組病因學臨床試驗；通過開發一種名為“胚系基因組霰彈槍的損傷評估”系統（DAGG），大幅提高我國乳腺癌病因研究水平。

在乳腺癌治療方面，針對于20%的HR+HER2-晚期乳腺癌患者對CDK4/6原發耐藥的問題。“我們將患者數字孿生和虛擬臨床試驗體系用于驗證CDK4/6數字化藥物模型，得出的結論不僅與真實世界數據結局相當，還揭示了差異的可能性機制，這無疑是一種認識疾病、理解疾病的新方法。”楊梅說。

相比全球第一大癌癥—乳腺癌，一種無藥罕見腫瘤疾病脊索瘤人群極少，全球每年新發不足幾百例，而且腫瘤的病理起源特殊，兩者完全是“不可相提并論”。但是立足計算醫學維度，兩個癌種在“電子藥”的作用點上居然有了某種“巧合共通之處”，楊梅團隊在乳腺癌上合作的CDK4/6抑制劑的“電子藥物”在虛擬臨床試驗中被發現在脊索瘤上可能也是有用的。

北京天壇醫院神經外科主任醫師白吉偉表示，臨床上多年對脊索瘤有放療、手術、藥物等多種治療手段，但其治療盡頭仍然是藥物。此前，上海長征醫院研究團隊與計算醫學團隊合作的IIT試驗中，6名脊索瘤患者入組使用CDK4/6，有2例得到部分緩解（PR）、3例達到疾病穩定 （SD）、1例放棄用藥的結果。

基于CDK4/6對脊索瘤顯示出臨床良好的響應，后期白吉偉團隊將開展注冊臨床試驗，申報IND，通過更好的臨床試驗結果盡快讓患者受益。

此外，圖靈·達爾文實驗室計算醫學團隊還通過虛擬臨床試驗方法預測了近百種腫瘤亞型也是CDK4/6抑制劑的新適應癥，相較于幾家國際大藥廠為CDK4/6尋找新適應癥耗費巨資開展的超過二百個臨床研究性試驗，展現了“新質生產力”的出色效力。

除了在腫瘤領域，四川大學華西醫院副院長陳蕾團隊也正在構建育齡期女性癲癇的大知識庫與人工智能模型，在計算醫學的加持下，積極地發掘已有老藥在癲癇治療中潛在的新用途和新范圍，最大化利用現有藥物的安全性和可及性優勢。

打破壁壘促進創新轉化

“相比ChatGPT等生成式模型，AI4S（AI for science）生成的不僅是新內容，更是新洞見。它通過學習海量的科學數據，掌握其中的內在規律和分布特征，從而能夠自主生成出新的、合理的、有價值的科學洞見。不僅有利于理解疾病，更可以應用于針對特定適應證的老藥新用和全新藥物開發。”圖靈·達爾文實驗室主任、哲源科技聯合創始人牛鋼指出，為了理解一種疾病的全部病因，探討環境和生活方式因素需要構建巨大的潛在因素庫備篩，對于罕見病來說，從理論上就不可能用本來就罕見的患者來窮盡海量環境病因。

然而，致病的環境或生活方式因素也是通過與有限的內因相互作用導致發病的，因此，牛鋼認為，“找出胚系基因組獨立致病的患者非常關鍵，有限數目的這種患者就可以幫助我們掌握所有潛在病因”。

“不可否認，計算醫學為藥物研發范式創新提供了新機遇，但其仍是一項‘顛覆性非共識’技術。在面向未來的行動中，需要加快彌合跨學科思維方式的差異，在溝通中形成共識，在共識中促進轉化，促進監管機構、產業界、臨床研究機構與新興技術之間的相互理解，降低技術向應用實踐轉化的壁壘。”中科計算技術西部研究院研究員、圖靈·達爾文實驗室副主任趙宇表示，計算醫學將為藥物研發、疾病診斷新工具和新療法的誕生提供可能性，隨著這項新技術體系的不斷自我迭代，隨著“數字孿生人”建立，虛擬臨床試驗的開展，醫學研究、生物醫藥產業都將產生新的范式。