1968年，化學家H. Fischer和Edwin G. Krebs發現了蛋白激酶A，更確切地說是腺苷3’, 5’-單磷酸（環AMP）依賴性蛋白激酶。他們因在磷酸化和去磷酸化以及它與蛋白激酶A活性的關系方面的工作而獲得了1992年的諾貝爾生理學或醫學獎。
PKA是研究得最廣泛的蛋白激酶之一，部分原因在于它的獨特性；在組成人類激酶組（kinome）的540個不同的蛋白激酶基因中，只有一個其他的蛋白激酶，酪蛋白激酶2，已知在生理條件下以四聚體形式的存在。
哺乳動物PKA亞基的多樣性是在Stan Knight博士和其他人鑒定出可能的四個C亞基基因和四個R亞基基因之后被意識到的。1991年，Susan Taylor等人結晶了PKA Cα亞基，首次揭示了蛋白激酶核心的雙葉結構，為基因組中所有其它蛋白激酶（“激酶組”）提供了藍圖。