感染是血液系統疾病常見并發癥,特別是在血液腫瘤患者。近年來,隨著強烈化療的普遍開展,白細胞減少或中性粒細胞缺乏是其治療過程中的常見合并癥,此時患者極易合并各種細菌感染。此外,由于疾病本身、化療和(或)放療、造血干細胞移植的開展、免疫抑制劑的使用等因素造成患者免疫功能缺陷,更易并發嚴重感染,較普通患者治療困難,因而也使之成為腫瘤患者的主要死亡原因之一。另外,由于病原菌的改變以及多種耐藥菌株的出現等,也使感染性疾病的特點發生了相應的變化。
一、易感因素
1.中性粒細胞減少
多種血液疾病本身即存在中性粒細胞減少或缺乏,如再生障礙性貧血、骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合癥以及腫瘤浸潤骨髓等。大多數化療藥物、放療可引起骨髓抑制,造成粒細胞減少/缺乏。隨著強烈化療在血液腫瘤治療中的普遍開展,往往伴有明顯的中性粒細胞缺乏。感染的發生率及嚴重程度與中性粒細胞數呈負相關,且與中性粒細胞減低的持續時間相關。
2.免疫功能缺陷
如慢性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤、丙種球蛋白缺乏癥等患者存在體液免疫功能缺陷,淋巴瘤、再生障礙性貧血、聯合免疫缺陷病等可同時并發細胞免疫功能低下。而放/化療、糖皮質激素等治療可使患者免疫功能減退。而隨著抗胸腺球蛋白/抗淋巴細胞球蛋白(ATG/ALG)、環孢菌素(CsA)、單克隆抗體等免疫抑制劑在重癥再障、造血干細胞移植等的廣泛應用,更加重了這些患者的免疫功能缺陷。
3.防御屏障破壞
腫瘤組織可破壞皮膚粘膜。放療、部分抗腫瘤藥物可引起患者皮膚粘膜損傷,正常的防御屏障遭到破壞,使病原菌得以進入體內。此外各種穿刺術、插管操作、靜脈置管術等也會破壞上述屏障的完整性。
4.造血干細胞移植
造血干細胞移植作為多種血液系統疾病的有效治療方法,近年來得到廣泛開展,但預處理中超大劑量的放化療、強烈的免疫抑制劑、持續的造血及免疫功能低下、移植物抗宿主病等,也使得接受造血干細胞移植的患者更容易招致感染,病情兇險。
5.疾病本身因素
如年齡(老年患者),長期反復放療/化療造成器官功能障礙、免疫抑制、惡液質等,腫瘤組織發生水腫、糜爛、潰瘍、壞死、壓迫等,也利于感染的發生。
二、病原菌
由于上述諸多因素,使得感染成為威脅血液系統疾病患者的主要殺手。為了及早、有效的控制感染,我們首先應了解病原菌的分布。
近30年來,感染的病原菌已有明顯變化,革蘭陰性菌所占比例持續上升,但近年稍有下降。
目前,在國內引起血液疾病患者感染的仍以革蘭陰性菌為主,約占50-70%,特別是銅綠假單胞菌、腸桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、鮑曼不動桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌位居前六位,且均為易耐藥菌株。
90年代以來,革蘭陽性菌感染如葡萄球菌、腸球菌在院內感染中呈現了逐步上升的趨勢,甚至在有些調查中超過了革蘭陰性菌,居前三位的分別是:凝固酶陰性的葡萄球菌(31.9%)、金黃色葡萄球菌(15.7%)、腸球菌屬(11.1%)。
80年代以后細菌耐藥性逐步升級,人們對陰性桿菌產生的超廣譜β內酰胺酶(ESBLs)和AmpC酶引起了注意,并對由于廣泛使用三代頭孢菌素引起的對包括三代頭孢菌素在內的多種抗生素耐藥的多重耐藥陰性桿菌的增加所有警惕。
另外一個嚴重的問題是陽性球菌中出現了非常難治的多重耐藥菌感染,主要包括甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA),甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌(MRSE)和甲氧西林耐藥溶血性葡萄球菌,后二種葡萄球菌因凝固酶陰性,又稱為凝固酶陰性葡萄球菌(CNS);青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP),萬古霉素耐藥腸球菌(VER)。
ESBL是由革蘭陰性菌產生的能破壞三代頭孢菌素及氨曲南的一類酶,由質粒介導,最常見于肺炎克雷伯菌和大腸桿菌。產ESBLs的菌株近年呈明顯上升趨勢,一項全國7個城市14家醫院參加的醫院內病原菌耐藥性監測數據顯示,這兩種菌中,ESBLs的發生率從1994年的12%、10%分別上升至2001年的32.7%、35.3%,對頭孢噻肟、頭孢曲松的耐藥率已達到25-30%,高于頭孢他啶(10%)。ESBL的危險因素與三代頭孢菌素的使用、介入性操作、病情重、住院時間長等有關。
AmpC酶革蘭陰性桿菌產生的染色體介導的Ⅰ型β內酰胺酶,最常見于陰溝腸桿菌和產氣腸桿菌。近年來也不斷有質粒介導的耐藥菌株的報道。是革蘭陰性桿菌等對三代頭孢菌素耐藥的另一主要原因,幾乎對當前所有β內酰胺類抗生素(除亞胺培南外) 耐藥。隨著新的β內酰胺類抗生素的廣泛使用,產AmpC 酶的革蘭陰性菌已逐漸成為醫院感染的流行菌,并呈上升趨勢。當減少或終止頭孢菌素類的使用時,可減少產誘導酶的腸桿菌科細菌的流行和耐藥菌株的出現。
MRS和MRSA MRS由于其染色體上mecA基因編碼外源性的PBP2a降低了對所有β-內酰胺類的親和力而耐藥,不僅耐β-內酰胺類,也對林可霉素類、大環內酯類、氟喹喏酮類和慶大霉素耐藥。從1993~1998年,北京地區MRSA的發生率從5%升至39%;MRSCNS從39%升至77%。
VRE從人類分離的腸球菌主要是糞腸球菌與屎腸球菌,前者約占90%,后者占5%~10%。對許多抗生素固有耐藥,但對糖肽類抗生素如萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧敏感。自1988年歐洲首次報道VRE,該類菌在歐美的檢出率較高,且呈上升趨勢。美國1993年VRE的發生率為15~25%;我國幾年來一直在5%左右。萬古霉素耐藥的多重耐藥腸球菌引起全身感染包括敗血癥、心內膜炎治療非常困難。頭孢菌素、萬古霉素的大量使用、住院時間長、嚴重疾患等都是VRE感染的危險因素。