血管生成素／Tie2在機體生理病理狀態中的作用

1.血管生成素/Tie2的生理作用：野生型動物胚胎期血管間組織含大量有序排列的膠原纖維、周細胞和血管平滑肌（VSMC）細胞，這些細胞與血管內皮形成緊密連接；而在血管生成素-1基因敲除胚胎，血管發育障礙，組織間隔變小，缺乏膠原纖維。周細胞、內皮細胞變圓，和下面的細胞外基質、周細胞失去接觸［4］。而血管生成素-1轉基因新生小鼠皮膚的血管比正常小鼠更粗大，細胞間連接完整，毛細血管、小靜脈數量和分支增多，管腔變大，部分靜脈呈曲張樣改變；隨著年齡增長皮膚也變得更紅［5］。和血管生成素-1或Tie2基因敲除鼠的表現相似，血管生成素-2轉基因鼠的血管網呈廣泛不連續性改變，正常樹枝狀血管結構也變為蟲蛀狀，大血管的發育也發生障礙，伴內皮細胞堆積［1］。成熟機體血管內皮都表達Tie2，提示Tie2受體參與維持成熟的血管結構。而在卵巢、子宮內膜等進行活躍血管形成器管的血管內皮，Tie2表達、磷酸化都顯著增加；在大鼠卵巢，VEGF表達早于血管形成，血管生成素-2的表達以新生血管網的前沿zui豐富，而血管生成素-1的表達和血管生成一致［6］。卵巢VEGF、血管生成素-（1、2）的這種分布方式表明隨著卵巢周期的變化，VEGF、血管生成素-（1、2）協同調節血管的生長或消退。排卵期前，血管生成素-2抑制血管生成素-1的血管結構穩定作用，增加血管細胞對VEGF促血管形成的反應。VEGF促進血管形成后，血管生成素-1維持血管結構的穩定和成熟。而在排卵后，隨著VEGF的缺乏，血管生成素-2則通過抑制血管生成素-1的作用促進血管的消退［1，6］。

　　2.血管生成素/Tie2在創傷修復、缺血再通等中的作用：創傷周圍的擴張血管在創傷初期就有Tie2表達、活化。創傷開始愈合時，肉芽組織新生微血管內皮強烈表達Tie2，和肉芽組織血管化一致，Tie2的zui大表達強度在愈合第3 d；愈合后期，Tie2的表達局限于創口的邊緣，5～9 d恢復至基礎水平，也和肉芽組織的收縮及血管消退相一致。Tie2的這種表達方式提示其在成年組織的血管生成中發揮著類似胚胎形成時的促進血管組裝、穩定和吸引周圍細胞聚集的作用［6］。血管生成素-1還有助于血管的再生及缺血后再通，如肌肉內注射血管生成素-1基因質粒從解剖和功能上都明顯改善缺血肢體的血管形成和血流量［7］。

　　3.血管生成素/Tie2在腫瘤血管生成中的作用：血管生成素/Tie2對腫瘤的血管生成發揮重要的調節作用。Tie2在正常乳腺和少血管良性腫瘤中缺乏表達，而在乳腺癌中表達顯著，尤其在腫瘤周圍的新生血管區、腫瘤和炎性細胞浸潤的交界區，Tie2表達zui強烈，腫瘤Tie2陽性血管/微血管比率也高于正常組織。因而有研究認為Tie2是腫瘤良惡性的標記，是腫瘤預后和治療效果的評價指標［8］。部分對阻斷VEGF途徑無生物反應的腫瘤常表達Tie2，也表明Tie2是部分腫瘤血管化的主要信息途徑［9］。Tie2促使腫瘤血管發芽，促進血管延長和腫瘤血管與供體血管間形成，而阻斷Tie2效應則明顯抑制腫瘤的增長、腫瘤血管形成及腫瘤細胞介質引起的大鼠角膜血管生成［9］。目前對血管生成素-（1、2）在腫瘤血管生成中的具體作用機制存在爭議。有研究認為，血管生成素-2促進腫瘤血管生成，如膠質母細胞瘤中血管生成素-1主要表達于瘤細胞，血管生成素-2表達于瘤體血管的內皮細胞，尤其在缺乏血管周圍細胞的小血管表達明顯增加［10］；血管生成素-2在富血管的HCC中的表達顯著增加，而缺血管HCC中的血管生成素-2表達較低；血管生成素-2轉染大鼠轉移瘤可顯著增加瘤體的增長和瘤內出血［11］。但有研究表明血管生成素-1促進血管生成，而血管生成素-2則有助于腫瘤血管的消退。血管生成素-1轉基因質粒肌肉注射促進血管形成，而血管生成素-2無血管生成效應［5，7］；在膠質瘤等腫瘤中腫瘤一開始就生長在宿主血管周圍，隨著腫瘤的早期發展，宿主的血管在血管生成素-2作用下發生退化，腫瘤細胞壞死，而在腫瘤的周邊發生大量血管生成，導致腫瘤的進一步發展。因而血管生成素-2在腫瘤血管生成中的作用是拮抗血管生成素-1的Tie2活化作用，抑制內皮細胞與細胞外基質（ECM）、平滑肌細胞（SMC）、周細胞等支持細胞的相互作用，促進細胞凋亡，引起血管退化和腫瘤壞死，對腫瘤發揮防御作用［12］。