補全中國人“拼圖”《自然》發表中國人群泛基因組參考圖譜

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6月14日，《自然》期刊在線發表了西安交通大學、復旦大學、中國醫學科學院等26家單位聯合發布的中國人泛基因組聯盟（CPC）一期研究進展——《基于36個族群的中國人泛基因組參考圖譜》。

人類參考基因組長期缺失中國人樣本

人類參考基因組是廣泛用于人類遺傳學和醫學研究的遺傳密碼“導航圖”，是解析人類起源與演化、揭示人類表型和疾病的物質基礎。自上世紀末“人類基因組計劃”啟動后的20年里，人類參考基因組作為生命、醫學等研究領域的基石，見證著人類在探索生命奧秘的漫漫征途中留下了堅實不悔的足跡。

人類參考基因組經歷了幾十次的更新迭代，但無論是人類參考基因組的初始計劃或是最新第38版（GRCh38），各參考基因組版本皆以白種人為主體而構建，無法代表全人類，難以體現中國多族群的遺傳多樣性。即便是最新的旨在代表全人類遺傳多樣性的HPRC項目，在其收集的全球46個樣本中僅包含3個中國人樣本，無法代表14億中國人的遺傳多樣性。

作為世界上首屈一指的人口大國，我國在人類遺傳資源上具有絕對優勢。西南部高原地區分布著眾多藏緬、南亞語系族群，東西方人群在西北部絲綢之路沿線交融、苗瑤語族人群在云貴地區世代繁衍，蒙古、突厥人群曾游牧于北部風沙地，通古斯語族一路向北抵抗嚴寒，臺-卡岱（侗臺）族群的先輩亦曾穿梭于南方叢林河谷。悠久的人群歷史、別樣的地理氣候環境，塑造了中華民族獨特的遺傳多樣性，構成了人類泛基因組研究不可或缺的東方畫卷。因此，構建能夠代表中華民族遺傳多樣性的中國人群泛基因組圖譜勢在必行且迫在眉睫，這將極大提高捕獲罕見或低頻遺傳變異的靈敏度和準確性，服務于中國人遺傳多樣性研究、復雜疾病分子機制研究和精準醫學。

體現了中國人群特異的遺傳圖譜

為了構建高質量高精度的中國人群參考泛基因組，由西安交通大學聯合復旦大學等單位成立了中國人群泛基因組聯盟（Chinese Pangenome Consortium, CPC）。研究團隊采集了代表中國36個族群的58個樣本，采用最新的第三代高保真基因組測序技術對樣本進行高深度測序，結合最新的單倍型基因組組裝方法，獲取了116個高質量單倍型基因組，以圖基因組的方式構建了高質量中國人群參考泛基因組。

相比于最新版的人類參考基因組（GRCh38），中國人群參考泛基因組發現了約1.9億個堿基的新序列，其中約500萬個堿基的新序列存在于95%以上單倍型中，體現了中國人群特異的遺傳圖譜。相比于HPRC構建的人類參考泛基因組，中國人群參考泛基因組中新發現約580萬個小變異和3.4萬個結構變異，其中約1.7萬個結構變異影響6426個蛋白編碼基因，并且這些基因與人體免疫系統顯著相關。通過研究這些中國人群泛基因組特異結構變異在基因組上的分布，發現了與807個蛋白編碼基因相關的223個變異熱點區域，并且這些變異東亞人群常見性狀緊密相關，如尿石癥，腎結石和甲狀腺腫大等。

此外，CPC還檢測出了較高比例的古人來源的新序列（每個個體新增9.5 Mb），為東亞現代人基因組中的古人基因滲入研究乃至整個古DNA領域提供新的線索。

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中國人群泛基因組樣本及其所揭示的α-珠蛋白基因簇多樣性（西安交通大學 供圖）

“基于在基因組領域的研究基礎，我們研發了系列原創性基因組分析算法工具，用于中國人群泛基因組構建及分析，打破了基因組領域前沿生物技術的國外壟斷地位，實現了該領域我國從‘跟跑’到‘并跑’，甚至‘領跑’的轉變。” 西安交通大學副教授楊曉飛說。

這項研究成果為人類參考基因組繪制了獨特的中國畫卷。西安交通大學教授葉凱表示“這項研究成果打破了20年來人類泛基因組領域國外的“壟斷”地位，提升了我國在參考基因組領域的自主權，為完整構建中華民族參考泛基因組奠定了堅實的基礎。”研究團隊以圖基因組形式呈現的中國參考泛基因組不僅有助于中華民族共同體的遺傳學研究，加深了人們對個體或群體基因組的“異”與“同”更具象、更深維度的認知，也為中國傳統的求同存異價值觀注入了基因組角度的詮釋。

“這項成果也是西安交通大學第一附屬醫院在國家醫學中心建設的關鍵時期所共同參與和合作完成的重大研究成果，將極大推動國家醫學中心建設。” 西安交通大學第一附屬醫院教授施秉銀說。中國人群泛基因組的成功構建將解開此前制約我國“精準醫學”發展的長期困局，即不得不依賴基于歐洲人的參考基因組從而導致東亞特有罕見變異檢出率下降，從而提高我國醫學數據分析的完整性和準確性，服務人民生命健康。