表觀遺傳如何讓癌癥在歧途越走越遠？

　　表觀遺傳學是近年來新興的一個學科，目前研究處于快速發展階段。越來越多的證據表明表觀遺傳在人體生長、發育、疾病過程中發揮著重要作用，不少研究也表明表觀遺傳的改變是癌癥發生發展必不可少的。小編在此為大家盤點了近期關于表觀遺傳學與癌癥的研究，與大家一起學習。

　　【1】Nat Genet:表觀遺傳變化讓遠端轉移的胰腺癌細胞更具生存優勢

　　一項多中心研究報告稱，對死于胰腺癌的病人腫瘤樣本進行的全基因組分析表明DNA上發生的表觀遺傳修飾能夠使一些胰腺癌細胞獲得生存優勢，據研究人員介紹，這些優勢能夠讓癌細胞在肝臟和肺這樣血液供應充足的器官繁榮生長。相關研究結果發表在國際學術期刊Nature Genetics上。

　　癌癥轉移會讓癌癥變得非常致命，手術和其他治療方法無法發現并摧毀每一個癌細胞，對于胰腺癌來說尤為如此，在發生轉移之前一般很難檢測到腫瘤的存在。為了更好地理解胰腺癌轉移灶的形成，紀念斯隆卡特琳癌癥中心的研究人員從8位死于胰腺導管腺癌的病人身上收集了腫瘤組織樣本，樣本取自原位腫瘤和任何可以檢測到的轉移腫瘤。

　　研究人員對腫瘤的基因組進行了分析，尋找基因突變和DNA上發生的變化，在另外一篇發表的文章中他們報告稱并未發現與癌細胞成功轉移有直接關聯的基因突變。隨后研究人員又對腫瘤細胞的表觀遺傳學變化進行了分析，他們表示發生局部擴散的腫瘤中并沒有出現顯著變化，但是轉移到肺和肝臟的遠端轉移灶以及原位腫瘤中都存在大量表觀遺傳學變化。研究人員認為其中一個解釋可能是：“遠端轉移灶的形成需要癌細胞沿著血管跨越很長距離最后在一個適宜環境中著陸并開始形成腫瘤，而發生局部轉移的癌細胞僅僅突破了原位腫瘤，仍然生存在一個類似的環境中，因此與原位腫瘤更加相似。”

　　表觀遺傳變化能夠影響基因活性，研究人員根據功能對受到影響的基因進行了歸類，觀察基因表達的改變是否會對同一個病人體內不同的亞克隆造成特定的結果。分析結果表明許多受到影響的基因都會賦予癌細胞生存優勢，比如增強細胞遷移能力或抵抗化療藥物的能力。

　　為了探索表觀遺傳變化的原因，研究人員進行了生化分析發現遠端轉移的腫瘤會比局部轉移的腫瘤消耗更多的葡萄糖，遠端轉移的腫瘤細胞及其祖細胞能夠通過戊糖磷酸途徑對葡萄糖進行代謝從而促進生長，6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶（PGD）是該途徑中一個重要的酶。

　　研究人員用PGD的一種抑制劑藥物6AN處理同一個病人不同轉移灶的腫瘤細胞，發現這種藥物不會引起局部轉移腫瘤細胞的DNA發生表觀遺傳變化，但是能夠逆轉遠端轉移灶腫瘤細胞的表觀遺傳變化。6AN還可以下調與癌癥擴散有關的基因活性，并強力阻止遠端轉移灶的形成。

　　研究人員表示還需要進一步理解癌癥轉移過程中發生的復雜遺傳學和生物學變化，他們也在努力研究戊糖磷酸途徑的激活如何導致了大量的表觀遺傳學變化，他們希望這些研究能夠幫助開發新藥物用于侵襲性癌癥的治療。

　　【2】Sci Adv：特殊表觀遺傳酶在癌癥發生和擴散中或扮演關鍵的角色

　　日前，刊登在國際雜志Science Advances上的一篇題為“KDM5 lysine demethylases are involved in maintenance of 3'UTR length”的研究報告中，來自耶魯大學的研究人員通過研究闡明了表觀遺傳酶類在癌癥發生過程中的一種特殊的角色。

　　為了更好地理解癌癥的發生和擴散機制，研究者開始轉向對表觀遺傳學領域進行研究，他們對那些并沒有影響細胞遺傳代碼的蛋白和基因的表達的改變進行了深入研究，最終研究人員將目光鎖定到了一種名為KDM5的酶類家族身上，研究者Yan及其同事通過對該酶類家族進行深入研究發現了該酶的新角色和新功能。

　　此前研究中，研究者發現酶類KDM5能夠參與到癌細胞的生長和擴散中去，這項研究中，研究者Lauren Blair及其同事利用面包酵母作為模型系統進行生化研究，隨后他們發現在面包酵母細胞中酶類KDM5在細胞遺傳信息的“翻譯”上或許發揮著一種意想不到的作用。

　　研究者表示，后期他們還需要更為深入的研究來闡明該酶類如何調節細胞遺傳信息的翻譯過程，以及為何KDM5對于人類機體腫瘤細胞的生長和擴散非常重要，當然相關研究結果也為后期科學家們開發新型療法抑制KDM5酶類的作用，改善癌癥患者的機體健康提供新的思路和希望。

　　【3】Cell Dis：線粒體與核內基因交流 借助表觀遺傳途徑促進腫瘤進展

　　在一項發表在國際學術期刊Cell Discovery上的最新研究中，來自賓夕法尼亞大學的研究人員發現線粒體借助一個新機制影響細胞核內與腫瘤進展相關的基因表達。參與該機制的一種蛋白能夠響應線粒體氧化或代謝應激，進而影響表觀遺傳過程。利用化合物阻斷這種相互作用，就可以降低癌基因的表達。

　　“我們的研究證明線粒體功能與細胞核內基因表達存在關聯，”Narayan Avadhani教授這樣說道。“我們知道這種信號對癌癥進展的早期階段有直接作用，參與其中的蛋白會是阻斷這條信號甚至阻斷癌癥進展的好靶點。”

　　研究人員將他們的注意力放在hnRNPA2蛋白上，他們之前曾經發現該蛋白能夠應答線粒體應激，也與細胞核內DNA有密切關聯。hnRNPA2是一個RNA結合蛋白，最近被證明參與癌癥進展。

　　研究人員在降低了線粒體數目的細胞內改變hnRNPA2活性，進一步研究該蛋白在線粒體-細胞核交流過程中發揮的作用。他們發現hnRNPA2能夠激活細胞核內應激相關基因的啟動子。進一步研究揭示hnRNPA2能夠通過在組蛋白上添加乙酰輔酶A 基團（乙酰化）開啟基因的表達。組蛋白的乙酰化修飾能夠幫助解開緊密包裝的染色質，讓轉錄過程進行得更加容易。

　　除了激活應激相關基因維持生長和細胞永生，腫瘤細胞還會激活端粒酶確保細胞端粒始終處于合適長度。研究人員發現雖然在線粒體數目減少的細胞內端粒酶表達水平會出現增加，阻斷hnRNPA2表達能夠逆轉這種情況。

　　研究人員還進一步證實了這個蛋白如何作為乙酰轉移酶發揮乙酰化作用，突變其中幾個重要位點該蛋白的乙酰轉移酶活性會大大受到影響。

　　最后為了檢驗hnRNPA2與腫瘤進展之間的關聯，研究人員發現雖然線粒體數目減少的細胞侵襲能力更強，但是表達突變hnRNPA2的細胞卻缺少了這種能力。

　　【4】Nature：科學家深挖表觀遺傳組鑒別出引發髓母細胞瘤的關鍵原因

　　--近日，刊登于國際雜志Nature上的一項研究論文中，來自圣猶大兒童研究醫院的研究人員通過研究鑒別出了引發腦部腫瘤亞型4組髓母細胞瘤的細胞，該研究或為開發新型靶向療法抵御常見腦部腫瘤提供一定幫助和希望。

　　文章中，研究人員利用分析工具Chip-Seq，基于表觀遺傳調節子的活性鑒別并且追蹤了不同亞型髓母細胞瘤的差異性，這些表觀遺傳調節子包括一些已知的主要調節轉錄因子，其可以結合名為增強子及超級增強子的DNA序列，這種主要的調節轉錄因子和超級增強子可以聯合作用來調節關鍵基因的表達，比如負責細胞身份的基因等。

　　研究者發現，Lmx1A或許是4型髓母細胞瘤亞型的主要轉錄調節子，Lmx1A被認為在小腦等結構中扮演著重要角色，研究者表示，這項研究是對單一癌癥亞型進行的大型表觀遺傳學研究，更重要的是他們首次對原始的病人腫瘤組織進行了大型的隊列梯度研究，此前研究中因為研究對象僅限于細胞系，所以他們僅能對腫瘤的表觀遺傳組進行研究，而本文中對髓母細胞瘤亞型進行單獨的研究或許為后期闡明疾病發生機制，以及開發特殊的個體化療法提供新的基礎和思路。

　　【5】PNAS：微環境改變胰腺癌細胞表觀遺傳和代謝 科學家找到解決方法

　　就像種子生長需要營養和水分充分的土壤一樣，許多癌癥都依賴于周圍的環境才能在體內繁榮生長。腫瘤微環境在腫瘤生長過程中發揮重要作用。現在科學家們發現了來自微環境的信號如何通過改變癌細胞代謝促進胰腺腫瘤生長。相關研究結果發表在國際學術期刊PNAS上。

　　“我們開發了一個培養系統，這樣我們就可以將人類胰腺細胞培養在添加或者不添加基質信號的三維環境中。”文章第一作者Mara Sherman這樣說道。

　　當把基質信號分子（從病人體內分離或在實驗室內制備）添加到培養系統中，胰腺癌細胞的代謝就會發生改變，不僅代謝物水平發生變化，一些參與代謝的基因表達也會出現上調，細胞還會發生表觀遺傳學的改變。

　　“腫瘤會侵入到基質微環境中，并奪取增強代謝所需要的一切。”參與該研究的Michael Downes這樣表示。

　　為了阻斷癌細胞對微環境的侵入，研究人員使用了一種叫做JQ1的藥物，這種藥物能夠阻斷他們觀察到的表觀遺傳學變化。當把這種藥物添加到他們的3D培養系統，能夠逆轉基質信號導致胰腺癌細胞發生的基因改變。用這種藥物治療胰腺癌小鼠模型，腫瘤的生長也可以得到延緩。

　　【6】新研究揭示表觀遺傳和代謝如何在癌癥發育中發揮作用

　　最近一項研究對表觀遺傳學如何調節人類基因程序進行了研究。該研究表明如果表觀遺傳受到擾亂就有可能開啟癌基因或關閉抑癌基因，這兩種事件都會導致正常細胞變成腫瘤細胞引起癌癥。

　　半世紀以前的實驗曾經發現影響DNA包裝的化學修飾可以開啟或關閉基因的表達，這樣就引入了表觀遺傳學密碼的概念。

　　表觀遺傳學的研究主要在于一些寫入或擦除這些化學修飾的因子和過程，這些過程可以調節某些基因的開啟和關閉。相比較來說，表觀遺傳組學主要是對許多基因的表觀遺傳學變化進行研究。

　　這篇文章提示化學修飾的寫入和擦除都要保持一定的平衡，如果這種平衡被打破系統就會出現問題。對于細胞來說，這就意味著細胞會出現無限制生長、發生癌癥或死亡。研究人員認為我們對于表觀遺傳學調控有更好的了解，就可以設計出調節這些因子的藥物。