被TGFβ活化的lncRNAATB促進肝癌的侵襲轉移級聯反應

　　最新一期國際頂級學術期刊《Cancer Cell》雜志以論著形式發表了第二軍醫大學醫學遺傳學教研室的研究人員在肝癌轉移方面的研究論文，報道了該課題組發現一種表達于人肝癌細胞中的長鏈非編碼RNA（lncRNA），通過直接結合其他RNA分子，調控腫瘤微環境，促進肝癌的早期侵襲及晚期定植。第二軍醫大學醫學遺傳學教研室的袁繼行博士和孫樹漢教授分別是本文的第一作者和通訊作者。

　　背景介紹

　　肝癌是世界上最常見的一種侵襲性人類惡性腫瘤，其主要是由于肝內及肝外轉移。目前，世界醫學界及生物高技術領域高度重視肝癌轉移機制的基礎研究，以期研發出更高效的抗肝癌轉移治療藥物。轉移是一個復雜的過程，包括早期的侵襲、晚期于轉移灶的定植等，許多細胞內在的成分和外在微環境因素都可影響肝癌細胞的轉移潛能。但是，調控轉移級聯反應的分子機制仍不清楚。加強對其分子機制的理解，可以促進開發有效的轉移靶向治療和改善肝癌患者的綜合預后。

　　多功能的細胞因子轉化生長因子β（TGF-β）精細控制一個復雜的信號網絡來調控腫瘤的發生和進展。TGF-β通過誘導細胞周期停滯和細胞凋亡來抑制腫瘤。然而，TGF-β還可通過增強細胞的增殖、遷移和侵襲能力，促進腫瘤進展。TGF-β促轉移的作用部分是通過其誘導上皮-間質轉化（EMT）的能力完成。EMT已被證明在腫瘤細胞轉移散播的早期事件中起著關鍵性的作用。其主要是賦予細胞更多的能動性以及侵襲潛能。然而，EMT和它的反向過程間質-上皮轉化（MET）在腫瘤細胞轉移的晚期事件，如遠端定植，中的作用任存在激烈爭論。TGF-β多樣而且往往矛盾的功能使得我們有必要更進一步理解TGF-β下游效應物和搜尋肝癌治療中依賴于TGF-β不同途徑的特異的抑制劑。

　　長鏈非編碼 RNA（lncRNAs）是一類轉錄本，其超過200個核苷酸，不具有蛋白編碼潛能。最近，許多研究表明，lncRNAs經常在各種疾病中失調，在廣泛的生物過程中起多種功能，如調控細胞增殖、凋亡、遷移等。

　　結果分析

　　該課題組研究人員利用lncRNA芯片，結合經典分子生物學技術，首次發現了一個介導轉化生長因子-β (TGF-β) 促轉移作用的lncRNA，并將這個新lncRNA命名為“被TGF-β活化的長鏈非編碼RNA（lncRNA activated by TGF-β，lncRNA-ATB）”。研究發現lncRNA-ATB在肝癌組織中高表達，在肝癌轉移灶中進一步上調表達，并與肝癌的侵襲特征成正相關，指示著肝癌病人更差的預后。存在于肝癌細胞中的lncRNA-ATB通過競爭性結合miR-200家族，上調其靶基因ZEB1和ZEB2，然后誘導EMT和肝癌細胞的體內外侵襲。雖然體內外實驗都表明lncRNA-ATB的促侵襲作用依賴于其對miR-200家族的競爭性吸附，但是lncRNA-ATB促轉移的作用并不能完全被miR-200所阻斷。因此該課題組進一步利用RNA免疫共沉淀-深度測序（課題相關RIP-SEQ服務由上海伯豪生物技術有限公司提供）的方式，在全基因組范圍內篩選lncRNA-ATB的相互結合分子。利用該策略，該課題組鑒定出lncRNA-ATB還可結合IL-11 mRNA，增強IL-11 mRNA的穩定性，促進IL-11的分泌，然后以自分泌的方式激活肝癌細胞中STAT3信號通路，從而促進散播肝癌細胞于遠端定植。進一步的研究表明lncRNA-ATB促定植的作用依賴于IL-11/STAT3信號通路的活化。整體來看，lncRNA-ATB一方面作為內源性競爭性RNA，通過吸附miR-200家族，上調ZEB1、ZEB2，誘導EMT，促進肝癌細胞的早期侵襲；另一方面還可結合并穩定IL-11 mRNA，促進IL-11的分泌，活化STAT3信號通路，促進肝癌細胞的晚期定植。因此lncRNA-ATB顯著促進肝癌的侵襲-轉移級聯反應。這些研究結果表明，lncRNA-ATB作為TGF-β信號通路促癌作用的介導因子，讓肝癌病人易發生轉移，可作為抗轉移治療的潛在靶點。

　　該研究論文被評為該期《Cancer Cell》的亮點文章。同期該雜志還專門配發美國普林斯頓大學Yibin Kang教授的評論文章，認為：該研究顛覆了對lncRNA的認識，在解析lncRNA的功能方面取得了令人興奮的進展，為腫瘤的治療提供了重要靶點。同時該論文被國際評價機構F1000推薦為“very good”，認為該研究在其所研領域具有特殊意義，揭示了lncRNA-ATB的多種重要功能。該論文已被《Cancer Discovery》的Research Watch所收錄。