確切病因不明。6%為常染色體顯性遺傳,94%為散發病例。其中25%為遺傳突變,余為體細胞突變,亦有人認為與病毒感染因素有關。從發病機制上看,位于13q14抑癌基因Rb1,雙等位基因同時突變、失活,導致視網膜母細胞瘤發生。