本病發病機制尚不明確，有不少人根據免疫組化研究P53腫瘤蛋白表達的檢測與文獻上鱗狀細胞癌的報告相同，從而認為角化棘皮瘤為一種退行性鱗狀細胞癌亞類，角化棘皮瘤中的炎癥細胞浸潤大多為由白介素2和黏附分子激活的CD4+T淋巴細胞與鱗狀細胞癌的炎癥浸潤細胞相似，亦提示二者有相同的關聯。
病理表現為：
1.早期
可見表皮凹陷呈火山口樣，其中充滿角質，表皮底部增生，表皮突不規則地向真皮內延伸，這些表皮突與周圍的間質分界不清，并含有不典型細胞和許多核分裂相，在真皮內可見炎性細胞浸潤。
2.發育成熟期
病變中心部位可見大而不規則的表皮凹陷，其中充滿角質，兩側表皮像口唇狀或拱壁狀伸展于凹陷處兩側，基底部表皮呈不規則性增生，并可出現一定程度的不典型性，但較早期病變為輕。
3.消退期
表皮增生停止，火山口樣表皮凹陷逐漸變平，角質消失，基底部大多數細胞發生角化。