檢查
實驗室檢查：
瘤細胞血型抗原檢測：角化棘皮瘤細胞膜血型抗原陽性，有助于與鱗狀細胞癌的鑒別。
其他輔助檢查：
組織病理：本病損害的結構，如細胞特點一樣重要。因此，最好切除整個損害，至少也要從損害中央包括其一側，最好兩側切取梭形標本。因損害底部的組織學變化對區分鱗狀細胞癌至為重要 。
各型角化棘皮瘤的組織象基本相同早期損害表皮凹陷如火山口樣其中充滿角質物，底部表皮增生，表皮突向真皮不規則延伸。這些表皮突在許多地方與其周圍間質分界不清，表皮內可見不典型細胞，核絲分裂及角珠。真皮內有相當顯著浸潤。病變進一步發展成熟時，表皮凹陷擴大如火山口樣其中充滿了角蛋白，兩側的表皮如拱壁狀，其底部表皮可向上與向下增生。增生的表皮內仍可見某種不典型性細胞。但較早期損害輕，角珠增多其中心大都完全角化。瘤的底部界限清楚。
鑒別
本病早期無論在臨床表現上還是病理變化上，均與鱗狀細胞癌類似，兩者間鑒別比較困難，但本病發展較鱗癌快，通常無破潰，可以自愈。這些可作為臨床鑒別要點，典型的角化棘皮瘤瘤細胞膜上含有自由花生凝集素，結合位可被花生凝集素染色，鱗癌細胞膜上雖也含有同樣的結合位，但因被唾液酸遮蓋，故不能被花生凝集素染色，這種組化方法有助于鑒別診斷。此外血型抗原可見于角化棘皮瘤瘤細胞，但不見于鱗癌的癌細胞巢或只呈片狀分布，這對鑒別診斷也有參考價值。