解決腫瘤異質性的革命性技術

　　精準醫療是指與患者分子生物病理學特征相匹配的個體化診斷和治療策略，被認為是繼經驗醫學、循證醫學之后的第三次醫學革命。作為一種極為復雜的致命疾病，腫瘤是精準醫療最重要的領域之一。

　　腫瘤的精準醫療需要我們準確認識患者腫瘤的分子圖譜。雖然人們已經擁有了強大的遺傳學分析技術（比如二代測序NGS），但腫瘤樣本的異質性大大限制了這些技術的分析結果。眾所周知，活檢組織樣本是正常細胞與腫瘤細胞的混合物，腫瘤細胞之間也存在很大的差異。

　　前不久Scientific Reports雜志發表的一項研究，為人們展示了能夠解決腫瘤異質性的一種革命性技術。這種方法能從FFPE樣本(甲醛固定石蠟包埋)中分離100%純的腫瘤和基質細胞群。研究人員將其與下游的二代測序結合，實現了空前準確的腫瘤遺傳學分析。

　　目前人們主要通過激光捕獲顯微切割、FACS分選來應對樣本異質性。不過這些技術的準確性和純度往往達不到臨床使用的需求，而且受到樣本大小和樣本質量的限制。Silicon Biosystems公司的研究人員開發了一個DEPArray?系統新流程，從FFPE樣本獲得100%的同質細胞亞群。

　　研究人員選擇了不同大小、不同腫瘤細胞含量的FFPE臨床樣本，用DEPArray?細胞分選系統根據標志物和DNA含量準確進行分離。研究顯示，測序分選后的細胞可以明確不同類型的細胞（基質細胞、二倍體腫瘤細胞或超二倍體腫瘤細胞）的遺傳變異。但測序未分選的細胞只能獲得模糊的腫瘤遺傳學圖譜，無法準確鑒定體細胞突變或者雜合性缺失（LOH）。

　　隨后，研究人員驗證了DEPArray?新流程檢出的拷貝數變異（CNV）和LOH事件。研究表明，這種方法能夠進一步解讀同一位點上發生的雙重事件（比如突變和LOH），還適用于腫瘤細胞含量低（5%）的FFPE樣本，這種樣本通常難以進行準確的遺傳分析。

　　“我們這種方法能讓NGS技術發揮自己最大的威力，”領導這項研究的Nicolò Manaresi說。“能顯著簡化數據分析和結果解讀，準確分辨不同類型的遺傳學改變。”DEPArray?細胞分選技術結合NGS分析可以全面揭示任何FFPE樣本的基因組信息，有望給癌癥轉化醫學研究帶來一場革命。

　　現在，許多人將對抗癌癥的希望寄托在“靶向性治療”上。與傳統的化療藥物相比，靶向性藥物被認為效力更其強副作用也更少。然而，研究者們逐漸意識到自己低估了癌癥最古老也最廣為人知的特性——腫瘤異質性。腫瘤異質性可以分為個體間異質性和個體內異質性兩種。研究者們發現，腫瘤異質性可以決定靶向性藥物的成敗。The Scientist雜志上的這篇文章深入探討了這個令人頭疼的問題。

　　為什么癌癥那么難治而且還容易復發呢？East Anglia大學的研究團隊在美國國家科學院院刊PNAS雜志上發表文章指出，癌細胞彼此協作是抗癌藥物失效的重要原因。UEA團隊對胰腺癌細胞進行研究，并通過計算模型分析了腫瘤異質性。他們發現，腫瘤中的一些癌細胞能生產自己的分子（生長因子）來刺激生長。無法生產生長因子的癌細胞，也能利用這些因子促進自身生長。研究顯示，這些擴散性分子是腫瘤發展所必需的。正因為癌細胞存在這樣的協作，異質性腫瘤很容易就能適應生長因子的改變，進而影響抗癌藥物的作用效果。

　　去年二月份，南加州大學USC的科學家們在結直腸腫瘤的不同位置取樣，重建了最初的腫瘤細胞分裂事件。他們首次追溯了結直腸癌的起源，并從中發現了癌細胞生長的重要線索。這項發表在Nature Genetics雜志上的研究，提出了癌癥發生時的“大爆炸”理論（原文：A Big Bang model of human colorectal tumour growth）。“大爆炸”原本是一個經典的宇宙起源理論，該理論認為宇宙是在一次奇點大爆炸之后膨脹形成的。這項研究指出，結直腸癌最初的發展模式與這樣的“大爆炸”很相似。腫瘤的發生伴隨著新突變的爆發，像大爆炸一樣生成許多混雜的亞克隆。