警惕！肥胖可能誘發“美女病”

　　多發性硬化癥（Multiple sclerosis，MS） 是一種靶向中樞神經系統（CNS）白質的自身免疫疾病。該疾病多發于女性，尤其是年輕女性，因此也被稱為“美女病”。

　　肥胖與女性自身免疫增加（包括多發性硬化癥）有關，但肥胖和女性性別與自身免疫關聯的潛在機制尚不清楚。

　　近日，多倫多大學、俄克拉何馬大學健康科學中心的研究人員合作，在 Cell Press 旗下期刊Cell Metabolism上發表了題為：Obesity intensifies sex-specific interferon signaling to selectively worsen central nervous system autoimmunity in females 的研究論文。

　　該研究表明，肥胖強化了性別特異性干擾素信號，選擇性加重了女性中樞神經系統自身免疫（例如多發性硬化癥），從機制上揭示了女性肥胖是如何促進自身免疫的，提示了我們，在設計治療多發性硬化癥及其他自身免疫疾病的臨床試驗時，應考慮體重指數（BMI）和性別。

　　多發性硬化癥（MS）被認為是由自身反應性CD4 + T細胞活化，分化為促炎的輔助性T細胞1 （Th1）和Th17細胞，并浸潤中樞神經系統引起炎性脫髓鞘開始的。

　　在急性多發性硬化癥病灶中檢測到分泌干擾素IFN-γ、白介素IL-17A和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的CD4 + 和CD8 + T細胞，并且抑制白細胞遷移至中樞神經系統（CNS）的可預防多發性硬化癥發作，支持了上述理論。

　　實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）是一種Th1/Th17細胞介導的自身免疫疾病，由弗氏完全佐劑（CFA）中的髓磷脂抗原在嚙齒類動物中誘導，能夠重現多發性硬化癥（MS）的許多早期致病特征。 盡管在EAE中，Th17細胞在進入中樞神經系統區室方面比Th1細胞有優勢，但一旦進入，Th1和Th17細胞都會產生IFN-γ和GM-CSF，從而使中樞神經系統浸潤的單核細胞產生促炎信號，介導少突膠質細胞死亡。

　　雖然實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的免疫發病機制已經很清楚，但自身反應性CD4 + T細胞如何在多發性硬化癥（MS）中活化仍不清楚。之前的研究顯示，遺傳多態性和環境因素導致了多發性硬化癥（MS）的患病風險。攜帶MHC II類MS風險等位基因HLA-DRB1*1501的人患多發性硬化癥的風險增加3倍。此外，女性更易患多發性硬化癥，尤其是青春期后的年輕女性，表明女性性腺激素促進自身免疫。

　　此外，在過去的50年中，女性多發性硬化癥的發病率有所上升，提示環境因素在疾病風險中的變化。在此期間，與多發性硬化癥相關的一個因素增加了——那就是肥胖的發展。

　　在攜帶多發性硬化癥相關HLA風險基因型的女性中，肥胖與多發性硬化癥的相關性尤其強，這提示了肥胖和女性性別在促進多發性硬化癥患者的輔助性T細胞的自身免疫方面存在交互作用，但這種關聯的潛在機制尚不清楚。

　　在這項最新研究中，研究團隊探索了肥胖對男性和女性的血清蛋白質組學特征的影響，并發現在女性中，包括Th1、IL-17和多發性硬化癥（MS）信號通路在內的促炎通路的升高，這與多發性硬化癥的診斷無關。

　　然后，研究團隊在雄性和雌性小鼠中誘導了飲食誘導的肥胖（DIO），發現飲食誘導的肥胖增加了促炎髓磷脂反應性Th1細胞的擴增及其在中樞神經系統（CNS）中的蓄積，尤其是在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）雌性小鼠中。在小鼠體內的進一步研究表明，在穩定狀態下，飲食誘導的肥胖僅提高了雌性小鼠的血清IFN-γ水平，這與幼稚CD4+ T細胞的活化標志物表達增加、STAT1表達增強和IFN-γ產生有關。

　　具體來說，該研究發現，在人類女性中，肥胖會選擇性地誘導一種與輔助性T細胞1 （Th1）、IL-17和多發性硬化（MS）信號通路相關的血清蛋白特征。在多發性硬化癥模型實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型中，飲食誘導的肥胖的雌性小鼠的中樞神經系統中Th1/IL-17炎癥反應上調，這與能力惡化和外周淋巴器官中髓磷脂特異性Th1細胞的增加相關。 此外，在穩定狀態下，飲食誘導的肥胖增加了雌性小鼠幼稚CD4 + T細胞的血清干擾素IFN-α水平，并增強了STAT1的表達和IFN-γ的產生。 這一T細胞表型由肥胖增加驅動，并可通過卵巢切除或敲低T細胞中的I型IFN受體來阻止。

　　總的來說，該研究從機制上揭示了女性肥胖是如何促進自身免疫的，確定了肥胖和女性性別在增強干擾素IFN-α水平和Th1免疫方面的一種之前未知的相互作用，提示了我們在設計治療多發性硬化癥及其他自身免疫疾病的臨床試驗時，應考慮體重指數（BMI）和性別。

　　論文鏈接：

　　https：//doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.017