前兩天有個新研究，說值夜班的女性易得乳腺癌，奇點糕一下子就想到了 2017 年諾貝爾生理醫學獎生物鐘。生物鐘可老重要了，人體宏觀上的生物鐘管著我們啥時候睡覺啥時候起床，細胞自己也有個小生物鐘，管它啥時候吃飯啥時候消化呢！
當然了，吃飯消化只是奇點糕的一個比喻，實際上，生物鐘參與的是細胞的增殖、代謝、對炎癥和 DNA 損傷的反應 [1]。有好多研究都證實，這些過程的紊亂與癌癥的發生有關[2]。那么反過來想，調節生物鐘，是不是可以作為抗癌的一種手段呢？
本周《自然》雜志刊登了 SALK 研究所 Satchidananda Panda 團隊的一項最新成果，使用藥物激活關鍵的生物鐘蛋白，能夠“封殺”多種癌細胞的能量獲取途徑，讓它自己“餓死”[3]。這種抗癌效果對惡性腫瘤和癌前細胞都有，并且不影響正常細胞。在小鼠體內，這種方法對惡性膠質瘤的治療效果與現行的金標準替莫唑胺一致，更厲害的是沒有毒性！
實驗中涉及到的兩個生物鐘蛋白是核激素受體 REV-ERBα和 REV-ERBβ。這兩種蛋白是掌管細胞能量來源的蛋白，負責脂質的合成和自噬 [4]。在一天的 24 個小時里，有一半的時間 REV-ERBs 保持著低水平，這時細胞能夠獲取營養物質；在剩下的時間里呢，REV-ERBs 水平升高，對這兩個通路進行了阻止，使得細胞不會營養過剩。
但是健康的細胞該吃吃，該休息休息，癌細胞可不一樣。為了快速增殖擴大領地，癌細胞無時無刻不在瘋狂“進食”，特別依賴脂肪合成和自噬來生長。與此相對的，癌細胞中也有 REV-ERBs，但是它們特別低調，根本無心工作。
那么激活 REV-ERBs 是不是能夠減緩癌細胞的生長呢？
Panda 教授團隊借用了兩種已經開發出來的 REV-ERBs 激活劑，SR9009 和 SR9011。在培養皿里，他們嘗試了一系列癌細胞。比如說 T 細胞白血病、乳腺癌、結直腸癌、黑色素瘤和惡性膠質瘤。在每個細胞系里，REV-ERBs 激活劑都成功殺死了大部分癌細胞，而且正常細胞完全不受影響。
這些癌細胞涵蓋了 HRAS、KRAS、BRAF、PTEN 缺失、β-catenin 等常見的致癌突變，說明這種治療方法的抗癌效果是廣譜的。這也挺有道理的，畢竟不管是什么癌，都需要大量攝取能量。
左：未經處理的癌細胞
右：REV-ERBs 激活劑處理后癌細胞顯著減少，綠色熒光顯示細胞正在凋亡
從致癌突變到真的癌變是一個漸進的過程，那些已經突變了、但是并沒有瘋狂增殖的細胞我們就叫它癌前細胞。這種細胞也是依賴自噬獲取能源的。研究者發現，REV-ERBs 激活劑對癌前細胞依舊有效。這意味著 REV-ERBs 激動劑不光能干掉在發展的癌細胞，還能夠抑制癌細胞的“萌芽”，把它們扼殺在搖籃里。
這種賊拉令奇點糕激動的效果，居然真的是靠“餓”癌細胞實現的！
癌細胞的生長高度依賴脂肪的合成，這個過程中有兩個十分關鍵的酶，脂肪酸合成酶（FAS）和硬脂酰 CoA 去飽和酶 1（SCD1）。現在有一些治療癌癥的藥物就是通過抑制 FAS 和 SCD1 實現的 [5]。而 REV-ERBs 激活劑的使用恰恰減少了這兩種酶的表達。
癌細胞著急發展，需要的能量太多了，光靠合成脂肪還不夠，癌細胞要依靠自噬來“回收”一些營養物質才能度日，正常細胞不餓到彈盡糧絕是不會這么干的 [6]。所以也有一種思路是通過抑制自噬來治療癌癥。但是現在普遍使用的自噬抑制劑氯喹，這個副作用實在是太大啦，臨床上根本沒法用[7]。
不過自噬呢，恰恰好也受生物鐘控制，管理它的就是 REV-ERBα[8]。研究者檢測了使用 REV-ERBs 激活劑時的自噬水平，發現標志物 LC3B 有所降低，自噬小體也減少了，一系列與自噬相關的基因都下調了，可見自噬過程確實被抑制了。
進一步研究發現，能量不足啟動了癌細胞的凋亡程序，確確實實地讓它自己餓死了。
哎，一說凋亡，關鍵的凋亡蛋白 p53，在近半癌癥中都是缺失的，這會不會對 REV-ERBs 激活劑的治療效果有影響呢？
結果令人興奮，REV-ERBs 激活劑誘導的凋亡與 p53 誘導的凋亡是兩套獨立的程序，也就是說 REV-ERBs 激活劑作用不受 p53 影響。
這么看來，REV-ERBs 激活劑真是一種很厲害的抗癌藥物啊！趕緊請小鼠來試一試！
在癌種上，研究者選擇了惡性膠質瘤（是的，REV-ERBs 激活劑還能穿過血腦屏障，令人感動到流淚）。穩妥起見，研究者做了兩組實驗，分別給小鼠注射了鼠源的癌細胞和人源的癌細胞。
令人大喜過望的是，兩組小鼠都效果良好，惡性膠質瘤的發展被明顯抑制，生存期延長，治療效果甚至能與目前的金標準替莫唑胺持平！而且替莫唑胺還有副作用呢~
小鼠腦部腫瘤（下）顯著縮小
小鼠生存期（綠）顯著延長
啊~ 越來越覺得厲害了~ 高選擇性、低毒性、還廣譜抗癌！硬要給 REV-ERBs 激活劑挑一個副作用的話，奇點糕覺得可能是……減肥？
REV-ERBs 激活劑ZL持有者在 2012 年發了一篇《nature》，主要是闡釋了 REV-ERBs 激活劑在能量代謝方面的影響 [9]。嗯，吃胖的小鼠用了 REV-ERBs 激活劑都瘦了……
正如參與了本實驗的 Inder Verma 教授所說能量代謝是“活細胞所需要的基本要素”，“通過影響 REV-ERBs，我們接觸到了細胞生長與增殖的核心，而且還有很多類似的方法來達到同樣的效果。”[10]
Verma 教授準備繼續研究 REV-ERBs 激活劑對新陳代謝的影響，看看它是否會影響腸道菌群的代謝。Panda 教授則要去尋找更多的生物鐘蛋白來治療癌癥。
真期待！