盡管諾如病毒感染主要表現為自限性疾病，但少數病例仍會發展成重癥，甚至死亡。一篇系統綜述對843起諾如病毒爆發數據進行分析，住院和死亡病例的比例分別為0.54%和0.06%，并利用poisson回歸模型分析住院、死亡與爆發環境（醫療機構或社區）、病毒株和傳播途徑的相關性，發現GII.4基因型諾如病毒引起的爆發中住院和死亡比例更高，而醫療機構爆發出現死亡的風險更高。 [4]
重癥或死亡病例通常發生于高齡老人和低齡兒童。1999-2007年，諾如病毒感染爆發與荷蘭85歲以上老年人超額死亡顯著相關，期間恰好出現了諾如病毒新變異株，此年齡組老年人中諾如病毒相關死亡占全死因的0.5%。2001-2006年，在英格蘭和威爾士≥65歲的人群中，諾如病毒感染占感染性腸道疾病所致死亡的20%（95%CI:13.3%-26.8%）。2008-2009年，北歐地區82例社區獲得性諾如病毒感染發病者（年齡中位數77歲）在一個月內死亡的比例高達7%。而新生兒感染諾如病毒后，除出現與其他年齡組兒童同樣的癥狀和體征外，還可能發生壞死性小腸結腸炎等嚴重并發癥，如有報道1998年1月費城一家醫院的新生兒ICU中8名早產兒（平均胎齡28周）于出生后第5至38天內出現壞死性小腸結腸炎，其中2例死亡，6名早產兒的糞便標本中諾如病毒陽性。新生兒壞死性小腸結腸炎主要累及小腸，但有一篇報道，3名早產新生兒僅出現結腸缺血，沒有小腸病變。
健康人感染諾如病毒后偶爾也會發展為重癥。2002年5月13日至19日，駐阿富汗英國軍人中諾如病毒爆發，29人患病，最先發病的3名患者不僅出現胃腸道癥狀及發熱，同時還伴有頭痛、頸強直、畏光以及反應遲鈍，其中一名患者出現彌漫性血管內凝血，另兩名患者需要呼吸機輔助支持。