誰研發投入最多？這十家藥企榜上有名

　　2019年是新藥開發豐收的一年，FDA總計批準48款新分子實體（NME），雖然比起2018年創紀錄的59款NME獲批有所下降，但是這一數字仍然在過去25年里名列前茅。

　　2019年也是生物醫藥產業積極投入產品研發的一年。研發投入最多的十大生物醫藥公司總計投入了820億美元開發創新藥物、診斷方法和疫苗，比2018年增加40億美元。今日，“FierceBiotech”公布了2019年研發投入最多的10大藥企名單。

公司：羅氏（Roche）

研發投入：120.6億美元研發

投入占銷售額比重：19%

　　羅氏一直是研發投入最多的大型醫藥公司之一。該公司今年的研發投入蟬聯榜單頭名，與去年相比增加了6%。

　　去年年底，羅氏完成了對基因療法明星公司Spark Therapeutics的收購，繼續擴展血友病的治療方法。該公司同時與Sarepta公司達成大型研究合作，顯示了羅氏拓展基因療法領域的決心。

　　腫瘤學一直是羅氏研發投入的首要領域。羅氏一方面致力于擴展該公司的重磅PD-L1抑制劑Tecentriq的適用范圍，另一方面也在著手開發新一代的免疫檢查點抑制劑。這兩方面的努力都收獲頗豐。Tecentriq在今年5月獲批與Avastin聯用，一線治療肝癌患者。而該公司開發的抗TIGIT抗體tiragolumab，在最近ASCO年會上也閃亮登場，在2期臨床試驗中與Tecentriq聯用，展示了可喜的療效。羅氏已經啟動8項臨床試驗，進一步檢驗tiragolumab治療多種癌癥類型的潛力，其中包括兩項治療非小細胞肺癌（NSCLC）的3期臨床試驗。

　　去年，該公司的“first-in-class”抗體偶聯藥物Polivy和“不限癌種”Trk抑制劑Rozlytrek獲得FDA批準。而在今年，該公司的口服SMN2基因剪接調節劑risdiplam可能獲得FDA批準，為脊髓性肌肉萎縮（SMA）患者帶來一款口服療法。其IL-6受體抗體satralizumab也可能獲得FDA的批準，治療視神經脊髓炎譜系疾病。

公司：強生（Johnson & Johnson）

研發投入：113.6億美元

研發投入占銷售額比重：13.8%

　　強生公司2019年的研發投入比2018年增加了5.3%。在2019年，該公司開發的Spravato成為幾十年來，醫治治療抵抗性抑郁癥患者的新治療選擇。而且FGF受體抑制劑Balversa（erdafitinib）也獲得FDA批準，治療特定膀胱癌患者。這是這類患者獲得的首款靶向療法。

　　在研發進程方面，強生旗下的楊森（Janssen）公司與南京傳奇公司聯合開發的BCMA靶向CAR-T療法JNJ-4528已經獲得FDA授予的突破性療法認定。在近日結束的ASCO年會上，JNJ-4528在治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者的臨床試驗中持續表現出優異的療效，患者完全緩解率達到86%。楊森擁有開發PARP抑制劑Zejula（niraparib）治療前列腺癌的獨家開發權益。目前這一研發項目處于3期臨床開發階段，它也獲得了FDA的突破性療法認定。

　　另一款獲得FDA突破性療法認定的在研療法是EGFR-cMET雙特異性抗體JNJ-6372。這款創新療法在治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者的臨床試驗中獲得積極結果，有望在今年年底前遞交監管申請。

公司：默沙東（MSD）

研發投入：99億美元

研發投入占銷售額比重：21.1%

　　默沙東是研發投入占銷售額比重最高的醫藥公司之一。這一定程度上反映了該公司在重磅PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）上的投入。而Keytruda的表現也確實沒有辜負默沙東的投入，去年它不斷擴展適用范圍，獲批治療非肌肉浸潤性膀胱癌、腎細胞癌、子宮內膜癌和一線治療頭頸癌。在今年的ASCO年會上，它作為單藥或與其它療法聯用，在治療三陰性乳腺癌、MSI-H結直腸癌等癌癥類型中也表現出積極的療效。

　　Keytruda基于腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）的“不限癌癥”適應癥申請也獲得FDA的優先審評資格，有望在本月獲得答復。這將進一步擴展這款重磅療法的適用范圍。

　　除了Keytruda之外，該公司與阿斯利康在PARP抑制劑Lynparza上的合作，以及與衛材在VEGFR抑制劑Lenvima上的合作也都結出碩果。Lynparza近日獲批治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌，和與Avastin聯用，一線維持治療攜帶同源重組修復基因突變的卵巢癌患者。

　　在研發管線中，默沙東的TIGIT抑制劑MK-7684也被寄予厚望。另一款值得關注的抗癌療法是HIF-2α抑制劑PT2977，默沙東去年收購Peloton公司，獲得這款抗癌療法。在今年的ASCO年會上它也獲得了積極的臨床試驗結果。

　　在腫瘤學之外，默沙東的埃博拉病毒疫苗Ervebo獲得FDA批準。創新抗生素Recarbrio也獲批治療醫院獲得性細菌性肺炎。該公司與阿斯利康的合作還帶來了首款治療1型神經纖維瘤病的藥物Koselugo（selumetinib）。

公司：諾華（Novartis）

研發投入：94億美元

研發投入占銷售額比重：19.8%

　　諾華在2019年新藥獲批方面的表現非常亮眼，總計6款新藥獲批，其中不乏具有重磅潛力的創新療法。例如治療脊髓性肌肉萎縮的基因療法Zolgensma，治療攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者的Piqray，以及治療多發性硬化患者的Mayzent（siponimod）等等。

　　該公司2019年的研發投入與2018年相比也大幅度增加，增幅達到13%。

　　在2020年，該公司的MET抑制劑Tabrecta（capmatinib）已經獲得FDA的加速批準，成為首個治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者的獲批療法。今年，諾華預計其抗CD20抗體ofatumumab也有望獲得批準，治療復發性多發性硬化。

　　該公司還斥資97億美元收購了The Medicines Company，該公司與Alnylam聯合開發的靶向PCSK9的RNAi療法inclisiran已經在多項3期臨床試驗中獲得積極結果。這款RNAi療法有望成為首款治療患者數目眾多的大眾疾病的RNAi療法。

公司：輝瑞（Pfizer）

研發投入：86.5億美元

研發投入占銷售額比重：16.7%

　　2019年對輝瑞來說是變革的一年，該公司進行了公司架構的重組，將消費者健康業務與葛蘭素史克的消費者健康部合并。該公司的仿制藥業務部Upjohn也與Mylan合并，讓輝瑞本身更專注于基于創新的產品開發。

　　輝瑞2019年的研發投入比2018年增加了8%。通過114億美元收購Array Biopharma，輝瑞進一步擴充了腫瘤學研發管線，包括獲得BRAF抑制劑Braftovi。它與EGFR抑制劑Erbitux構成的組合療法獲得FDA批準，二線治療特定攜帶BRAF突變的結直腸癌患者。

　　該公司與禮來合作開發的神經生長因子抑制劑tanezumab也已經在美國和歐洲遞交了監管申請，治療對骨質關節炎患者。

　　輝瑞在基因療法領域也積極布局。研發管線中進展較快的在研療法包括治療B型血友病的fidanacogene elaparvovec，以及治療A型血友病的SB-525。在治療杜興氏肌營養不良癥（DMD）方面，該公司的基因療法將在今年下半年啟動3期臨床試驗。

　　輝瑞表示，2020年可能有高達15項概念驗證研究獲得結果，其中包括5項關鍵性臨床試驗。該公司同時可能啟動高達10項關鍵性臨床試驗。

公司：賽諾菲（Sanofi）

研發投入：65.2億美元

研發投入占銷售額比重：16.7%

　　與輝瑞相似，賽諾菲也是正在改變公司框架，重新聚焦研發的大型藥企。在新任首席執行官Paul Hudson先生和全球研發負責人John Reed博士的領導下，該公司不但對公司結構，也對研發管線的研發重心進行了調整。2019年末，賽諾菲以25億美元收購了合成生物學公司Synthorx，在年終的“Capital Markets Day”活動中，Paul Hudson先生表示，將集中資源，聚焦于癌癥免疫療法、疫苗、以及管線中以Dupixent（dupilumab）為中心的6大重點研發項目。

　　在2020年，該公司的CD38抗體Sarclisa（isatuximab）已經獲得FDA批準，治療復發型多發性骨髓瘤患者。這是賽諾菲10年來首款獲批新抗癌療法。

　　研發管線中的口服腦滲透性BTK抑制劑SAR442168在治療多發性硬化患者的2期臨床試驗中達到主要終點。賽諾菲計劃將啟動4項3期臨床試驗，治療復發性和進展性多發性硬化患者。

　　該公司靶向補體C1s蛋白的單克隆抗體sutimlimab的生物制品許可申請（BLA）已經獲得FDA授予的優先審評資格，有望成為首款治療冷凝集素成人患者溶血的獲批療法。

公司：艾伯維（AbbVie）

研發投入：64.1億美元

研發投入占銷售額比重：19%

　　艾伯維在今年完成對艾爾建（Allergan）公司數額為630億美元的收購。該公司研發投入占銷售額的比例一直名列前茅，去年達到19%。

　　在血液癌癥方面，該公司的BTK抑制劑Imbruvica和BCL-2抑制劑Venclexta仍然在不斷擴展適用范圍。去年，該公司的IL-23拮抗劑Skyrizi（risankizumab）獲批治療銀屑病，JAK1選擇性抑制劑Rinvoq（upadacitinib）獲批治療類風濕性關節炎。一周前，該公司的口服療法Oriahnn獲得FDA批準，治療子宮肌瘤相關的中度月經出血患者。

　　在研發管線中，進度最快的研發項目包括”first-in-class“BCL-XL/BCL-2抑制劑navitoclax。這款創新療法在治療骨髓纖維化的2期臨床試驗中獲得積極結果。它已經獲得FDA授予的孤兒藥資格，有望在2022年獲得批準。

公司：百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb，BMS）

研發投入：61.5億美元

研發投入占銷售額比重：23.6%

　　百時美施貴寶去年完成了對新基公司的收購，可以預計在2020年，整合后公司的研發投入將比2019年有大幅度的提高。而對新基公司的收購也給百時美施貴寶公司的研發管線帶來多款潛在重磅療法。

　　其中，JAK2/FLT3抑制劑Inrebic去年獲批上市，治療骨髓纖維化患者。這是近10年來治療這類患者的首款創新療法。今年，治療復發性多發性硬化的S1P受體調節劑Zeposia（ozanimod）也獲得FDA的批準。“First-in-class“血紅細胞成熟劑Reblozyl（luspatercept）也獲得FDA批準治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）患者。

　　靶向CD19的CAR-T療法liso-cel的監管申請已經獲得FDA授予的優先審評資格，治療大B細胞淋巴瘤患者。BMS計劃在7月重新遞交靶向BCMA的CAR-T療法ide-cel的監管申請。這款細胞療法可能是首款治療多發性骨髓瘤成人患者的CAR-T療法。另一項獲得FDA優先審評資格的血液癌癥療法是CC-486，這款低甲基化劑作為一線維持療法，用于治療急性髓系白血病患者。

　　BMS在癌癥免疫療法方面的投入包括繼續擴展PD-1抑制劑Opdivo的適用范圍。今年，Opdivo與CTLA-4抑制劑Yervoy構成的雙聯療法，以及它們和化療構成的三聯療法都獲得了FDA的批準，治療NSCLC患者。

　　在癌癥免疫學領域，BMS還在開發靶向LAG-3的抗體relatlimab，還與Naktar公司合作開發免疫刺激療法bempegaldesleukin（NKTR-214）。這兩款在研療法都旨在幫助克服對PD-1/PD-L1藥物的耐藥性。Bempegaldesleukin去年獲得FDA授予的突破性療法認定，與Opdivo聯用，治療黑色素瘤患者。

公司：阿斯利康（AstraZeneca）

研發投入：60.6億美元

研發投入占銷售額比重：24.8%

　　阿斯利康在過去幾年中大力投入產品研發，其2019年研發投入占銷售額比重達到24.8%，在10大研發投入最多的大藥企中名列第一。

　　該公司的抗癌藥物“三駕馬車“——EGFR抑制劑Tagrisso，PARP抑制劑Lynparza，和PD-L1抑制劑Imfinzi繼續各自的亮眼表現。今年ASCO年會上，Tagrisso作為輔助療法，在治療早期NSCLC患者的3期臨床試驗中表現驚艷。Lynparza斬獲FDA批準，與Avastin聯用作為一線維持療法，治療攜帶同源重組修復（HRR）通路基因突變的卵巢癌患者，以及治療攜帶HRR通路基因突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者。Imfinzi在今年3月獲得FDA批準，一線治療小細胞肺癌患者。

　　此外，阿斯利康與第一三共合作開發的抗體偶聯藥物Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在去年年底獲批治療轉移性HER2陽性乳腺癌患者之后，今年繼續強勢表現，在ASCO年會上，Enhertu在治療HER2陽性胃癌、結直腸癌和NSCLC患者的臨床試驗中都表現出積極的療效。

　　在非腫瘤學領域，該公司的SGLT2抑制劑Farxiga（dapagliflozin）在今年5月獲得FDA批準，用于在射血分數降低的心力衰竭患者中降低心血管死亡或住院風險。這是首款在非2型糖尿病患者中獲批這一適應癥的SGLT2抑制劑。與默沙東聯合開發的MEK1/2抑制劑Koselugo（selumetinib）在今年4月獲批治療1型神經纖維瘤病。

公司：葛蘭素史克（GSK）

研發投入：56.2億美元

研發投入占銷售額比重：13.5%

　　葛蘭素史克公司2019研發投入的增長速度在研發投入最多的10大藥企中名列前茅，與2018年相比增長15%。該公司在首席執行官Emma Walmsley女士和首席科學官Hal Barron博士上任之后，對公司的研發項目進行了大刀闊斧的改革。通過收購TESARO公司，迅速重新構建了腫瘤學的研發管線。

　　腫瘤學研發管線中，PARP抑制劑Zejula今年4月獲得FDA批準，作為一線維持療法，治療晚期卵巢癌患者。靶向BCMA的抗體偶聯藥物belantamab mafodotin已經在去年遞交上市申請，治療經治多發性骨髓瘤患者。PD-1抑制劑dostarlimab也已經遞交上市申請，治療攜帶錯配修復缺陷（dMMR）的復發/晚期子宮內膜癌患者。

　　在癌癥以外，GSK聯合創建的ViiV Healthcare公司開發的長效HIV組合療法Cabenuva（利匹韋林和卡博特韋）已經獲得加拿大衛生部的批準上市，卡博特韋作為暴露前預防療法，也在3期臨床試驗中提前揭盲。其口服缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑daprodustat也在日本遞交監管申請，治療慢性腎病患者的腎性貧血。

　　結語

　　從各家公司的研發管線信息中可以看出，腫瘤學仍然是大型藥企關注的焦點。雖然大型藥企的研發投入繼續增加，但是值得指出的是，大型藥企在2019年的研發投入只占研發投入總數的不到一半。這展現了小型和新興生物醫藥公司不但在新藥發現方面起到重要推動作用，它們也更加愿意獨立推動新藥上市。

　　2020年，新冠疫情的爆發無疑將影響多個臨床試驗的進行，這可能影響醫藥公司對研發的投入。不過對很多醫藥公司來說，疫情也激發了針對COVID-19的診斷、療法和疫苗的開發。本次榜單上的10家藥企在大多已經啟動了不同的COVID-19研發項目。

　　我們期待這些公司的研發投入能夠在未來結出累累碩果，為患者帶來更多新藥好藥。