調動紅細胞參與免疫戰爭

紅細胞的作用不僅僅是將氧氣從肺部輸送到我們的器官：它們還通過捕捉表面的病原體，中和它們，并將它們呈遞給脾臟和肝臟的免疫細胞，從而幫助身體抵御感染。

現在，來自哈佛大學Wyss生物啟發工程研究所和John A. Paulson工程與應用科學學院（簡稱SEAS）的一組研究人員利用這一先天能力，構建了一種平臺技術，利用紅細胞，產生免疫反應。這種方法成功地減緩了小鼠腫瘤的生長，并可作為多種疫苗的生物相容性佐劑。這項技術被稱為紅細胞驅動免疫靶向（EDIT），文章發表在本周的PNAS。

“脾臟是人體產生免疫反應的-佳器官之一，因為它是少數紅細胞和白血球自然相互作用的器官之一，”通訊作者Samir Mitragotri博士說。“紅細胞將附著的病原體轉移到免疫細胞的先天能力是近才被發現的，這項研究開啟了人類細胞用于疾病治療和預防領域一系列令人興奮的未來發展的大門。”

別吃我，看看我

使用紅細胞作為藥物的運載工具并不是一個新想法，但是現有的絕大多數技術都是針對肺部的，因為它們密集的毛細血管網絡會導致貨物在紅細胞擠壓微小血管時被切斷。Mitragotri的研究小組首先需要弄清楚如何讓抗原強烈地粘附在紅細胞上，以抵抗剪切并到達脾臟。

他們用卵清蛋白（一種已知能引起輕微免疫反應的抗原蛋白）包裹聚苯乙烯納米顆粒，然后與小鼠紅細胞孵育。每個血細胞配300個納米顆粒比例能夠產生與細胞結合的大數量的納米顆粒。當細胞暴露于肺毛細血管中的剪切應力時，大約80%的納米顆粒保留下來，隨后細胞膜上適度表達一種名為磷脂酰絲氨酸（PS）的脂質分子。

“紅細胞上高水平的PS本質上是一種‘吃我’的信號，當紅細胞受到壓力或受損時，它會使它們被脾臟消化，這是我們想要避免的。我們希望少量的PS會暫時向脾臟的APCs發出‘檢查我’的信號，這樣一來，紅細胞的抗原涂層納米顆粒就會被吸收，而細胞本身不會被破壞，”論文的第1作者之一Anvay Ukidve說。

為了驗證這一假設，研究小組將涂有納米顆粒的紅細胞注射到小鼠體內，然后追蹤它們在體內的聚集位置。注射20分鐘后，99%以上的納米粒從動物血液中被清除，脾臟中的納米粒多于肺部。較高的納米顆粒在脾臟中的積聚持續了24小時，循環中編輯的紅細胞數量保持不變，這表明紅細胞已經成功地將其貨物運送到脾臟而沒有被破壞。

有效的無佐劑疫苗

在證實了他們的納米顆粒在體內被成功地輸送到脾臟后，研究人員接下來評估了納米粒子表面的抗原是否誘導了免疫反應。小鼠每周注射一次EDIT，連續3周，然后對其脾細胞進行分析。與給予“游離”納米顆粒或未經治療的小鼠相比，經處理的小鼠顯示出顯示已傳遞卵清蛋白抗原的T細胞分別高出8倍和2.2倍。接受EDIT治療的小鼠在血液中產生的抗卵清蛋白抗體也比其他任何一組小鼠都多。

為了觀察這些EDIT誘導的免疫反應是否可能預防或治療疾病，研究小組重復了他們3周的預防性注射EDIT給小鼠，然后給它們接種表面表達卵清蛋白的淋巴瘤細胞。與對照組和接受游離納米顆粒組相比，接受EDIT的小鼠腫瘤生長速度慢了大約3倍，并且存活的癌細胞數量geng少。這一結果顯著增加了小鼠在病死前可以治療腫瘤的時間窗口。

EDIT本質上是一個無佐劑疫苗平臺。Mitragotri實驗室的博士后研究員、論文的第1作者之一Zongmin Zhao博士說：“今天疫苗研發耗時如此之長的部分原因是，與抗原一起交付的外源佐劑必須對每一種新疫苗進行全面的臨床安全性試驗。幾個世紀以來，紅細胞已經被安全地輸入病人體內，紅血球增強免疫反應的能力可以使其成為外源佐劑的安全替代品，提高疫苗的功效和疫苗的研制速度。”

該研究小組正在繼續研究脾臟的APCs是如何產生對EDIT抗原特異的免疫反應的，并計劃用卵清蛋白以外的其他抗原來測試以期盡快推動geng好的臨床試驗。