質譜綜述：上交大呂海濤首次定義精準修飾代謝組學新法

近日，上海交通大學呂海濤研究員再次受邀在組學與質譜學領域著名雜志《Mass Spectrometry Reviews》（中科院分區1區TOP級雜志，影響因子9.526）發表評論文章“Mass spectrometry and associated technologies delineate the advantageously biomedical capacity of siderophores in different pathogenic contexts”。本文由上海交大系統生物醫學研究院呂海濤課題組與黑龍江中醫藥大學王喜軍教授和哈爾濱醫科大學姚麗教授聯合發表。本文首次在全球代謝組學領域內定義精準修飾代謝組學（precision-modification metabolomics）這一創新方法學策略，主要用于快速推進鐵載體為核心的生物醫藥創新應用研究，同時未來將該方法開發成功后（方法學研究進行中），可以廣泛用于不同疾病的基礎與精準轉化應用研究, 呂海濤課題組未來將深度聚焦胰腺癌與肝癌的代謝調控機理與組分中藥發現研究，以期為這些復雜疾病的臨床精準診斷和有效治療貢獻方法學智慧。

鐵載體（Siderophores）是一類天然源結構多樣化的次生代謝產物，廣泛分布于微生物、病毒、真菌和植物組織細胞中。這類化合物的基本功能是幫助宿主生物組織從外界環境中捕獲鐵離子(chelating iron)，以供宿主細胞的正常生長、繁殖、分化和功能化。自從人類發現第一個這類化合物，已經近半個世紀有余，科學家發現這類化合物結構的多樣化，貢獻其生物功能的多樣化，當前生物功能譜遠遠突破捕獲鐵離子的基本功能。

上海交通大學系統生物醫學研究院呂海濤課題組（功能代謝組科學實驗室，Laboratory of Functional Metabolomics Science）一致致力于功能代謝組學（Functional Metabolomics）創新方法策略研究，病原微生物中鐵載體的系統代謝研究(Siderophore Metabolism)，以及中藥系統生物學研究(Systems Biology of Chinese Medicine)。課題組最新研究發現，致病性大腸桿菌中鐵載體的生物合成與其宿主感染能力密切相關，即鐵載體生物合成通過協同調控治病性大腸桿菌的系統代謝（JPR 2011；JPR 2014; JPR 2016; Mass Spec Rev 2013; Mass Spec Rev 2018）而決定其致病力的形成與表達，這些創新發現為致病性大腸桿菌引起尿路感染的精準診斷、明晰病源機理和創新藥物發現提供全新靶標與研究視角。

本文系統梳理不同疾病背景下，鐵載體在生物醫藥領域的優勢應用價值與潛力，并從致病性關聯鐵載體的結構多樣性和化學生物學角度進行系統歸納，以人體不同組織器官獲得性傳染性疾病的種類、病源菌類型和鐵載體結構與功能為評述主線，重點聚焦提煉鐵載體生物合成對于這些復雜性傳染性疾病的臨床診斷、病源機理闡釋，和治療藥物發現的核心價值與應用前景。同時，有研究發現鐵載體的生物合成與多種非傳染性疾病的發生發展亦密切相關，如癌癥、心血管和神經系統疾病等，源于這些疾病的發病進程中多伴有多種病源菌的器官系統感染, 因此鐵載體生物合成有望成為打開這些疾病診斷，病源機理與藥物治療等復雜暗箱的金鑰匙, 重點為后續胰腺癌代謝特征譜與多器官轉移的驅動因子發現研究提供一個全新視角。

然而新鐵載體的發現與化學生物學研究尚未成熟，究其原因是缺乏行之有效的從系統代謝角度解決這些關鍵科學問題的方法學策略，必將嚴重影響鐵載體在生物醫藥領域最核心價值的發揮。呂海濤課題組在前期應用開發代謝組學-遺傳學整合策略的基礎上, 近兩年一致專注于一個全新的代謝組學方法學研究，即精準修飾代謝組學, 其核心理念重塑小分子代謝通路，一方面靶向覆蓋目標代謝通路的關鍵底物/前體，代謝中間體和終端產物；另一方面同位素質譜示蹤碳源和代謝旁路歸屬；最后靶向定性/定量刻畫每一步代謝反應的關鍵催化酶和調控基因。核心目標，基于該重塑代謝通路進行生物醫藥應用研究，能夠突破傳統代謝組學僅限于代謝表型表征，精準闡釋不同生物事件/過程驅動下的代謝修飾的生物學功能和代謝調控機理。

上海交通大學為該論文的第一通訊單位，交大博士生羅夏琳、交大碩士生郭睿、交大-黑中醫聯合培養碩士生徐欣為共同第一作者，交大-重大聯合培養畢設本科生李弦為共同作者，呂海濤研究員為第一通訊作者，王喜軍教授和姚麗教授為共同通訊作者。該系統研究工作得到國家重點研發計劃課題，國家自然科學基金面上項目，上海交通大學特別研究員啟動項目和QUT Vice Chancellor’s Research Fellowship(國際人才基金)的大力支持。

上海交通大學系統生物醫學研究院青年教授呂海濤2009年于黑龍江中醫藥大學獲得生藥學博士學位，師從王喜軍教授，后在美國愛因斯坦醫學院，華盛頓大學醫學院和麻省理工學院完成博士后訓練，師從Peter C. Dedon教授等。2016年交通大學綠色通道引進高層次人才，QUT Vice Chancellor’ s Research Fellowship國際人才基金獲得者，國家重點研究發計劃課題負責人，目前已在MSR, MCP和JPR等發表SCI檢索論文42篇。呂海濤課題組（功能代謝組科學實驗室，Laboratory of Functional Metabolomics Science）依托系統生物醫學教育部重點實驗室和111引智基地等平臺和設施，一致致力于功能代謝組學創新方法策略研究，病原微生物中鐵載體的系統代謝研究、實體腫瘤早期診斷以及中藥系統生物學研究。課題組最新研究發現，致病性大腸桿菌中鐵載體的生物合成與其宿主感染能力密切相關，即鐵載體生物合成通過協同調控治病性大腸桿菌的系統代謝（JPR 2011；JPR 2014; JPR 2016; Mass Spec Rev 2013; Mass Spec Rev 2018）而決定其致病力的形成與表達，這些創新發現為致病性大腸桿菌引起尿路感染的精準診斷、明晰病源機理和創新藥物發現提供全新靶標與研究視角。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mas.21577