百時美施貴寶（BMS）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理Reblozyl（luspatercept-aamt）的補充生物制品許可申請（sBLA）并授予了優先審查：該藥是一款首創（first-in-class）紅細胞成熟劑（EMA），用于非輸血依賴型（NTD）β地中海貧血（β-thalassemia）成人患者，治療貧血。FDA已將該sBLA的《處方藥用戶收費法（PDUFA）》目標日期定為2022年3月27日。此外，歐洲藥品管理局（EMA）已受理Reblozyl用于NTDβ地中海貧血成人患者治療貧血的II類變更申請。
NTD β地中海貧血是一個術語，用于描述不需要終生定期輸注紅細胞（RBC）以維持生存的患者，盡管他們可能需要偶爾或稍頻繁輸注，通常是在規定的時間段內。NTD β地中海貧血患者會經歷慢性貧血和鐵過載，這可能導致一系列的臨床并發癥，迫切需要治療方案。臨床試驗數據顯示，在NTD β地中海貧血成人患者中，無論基線血紅蛋白水平如何，Reblozyl均能夠提高患者血紅蛋白水平，同時改善了患者生活質量。
Reblozyl原本由BMS與Acceleron制藥公司合作開發，在默沙東最近完成115億美元收購Acceleron之后，Reblozyl現在由BMS與默沙東共同開發和商業化。Reblozyl是獲得監管批準的第一個用于治療β-地中海貧血、極低/低/中危骨髓增生異常綜合征（MSD）相關貧血的紅細胞成熟劑（EMA）。在符合資格的患者群體中，Reblozyl代表了一個重要的治療類別。需要指出的是，在需要立即糾正貧血的患者中，Reblozyl不適用于作為紅細胞輸注的替代品。
Reblozyl的活性藥物成分為luspatercept，這是一種首創的（first-in-class）紅細胞成熟劑（EMA），可調節晚期紅細胞的成熟。luspatercept是一種可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc結構域與激活素IIB型受體（ActRIIB）胞外結構域融合而成，作為一種配體陷阱，通過靶向結合可調節晚期RBC成熟的轉化生長因子（TGF）-β超家族的特定配體，減少Smad2/3信號通路的激活，改善無效RBC的生成，促進晚期RBC紅細胞的成熟，提高血紅蛋白水平。
Reblozyl sBLA和II類變更申請，基于關鍵2期BEYOND研究的安全性和療效結果。該研究在NTD β地中海貧血成人患者中開展，評估了Reblozyl聯合最佳支持護理（BSC）。2021年6月公布的數據顯示，Reblozyl+BSC治療組有77.1%的患者實現血紅蛋白水平升高（≥1.0g/dL），而安慰劑+BSC組為0%。此外，與安慰劑組相比，Reblozyl組的患者報告結果也表現出改善。
百時美施貴寶血液學開發高級副總裁Noah Berkowitz博士表示：“非輸血依賴型β地中海貧血患者可能不需要終生輸血來維持生存，但需要有效的治療方案，因為他們面臨一系列慢性貧血和鐵超載引起的臨床并發癥。Reblozyl是多個國家（包括美國和歐盟）批準用于治療與β地中海貧血和低風險骨髓增生異常綜合征相關貧血的一種重要療法。我們與默沙東致力于繼續推進Reblozyl臨床項目，并期待著在審查過程中與FDA密切合作和溝通，為這一服務不足的患者群體帶來一種新的治療選擇。”
luspatercept作用機制
BEYOND是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心2期研究，在非輸血依賴性（NTD）β地中海貧血成人患者中開展，旨在評估Reblozyl相對于安慰劑的療效和安全性。入組患者為：年齡≥18歲、患有β地中海貧血或血紅蛋白（Hb）E β地中海貧血、在隨機分組前24周內輸注了≤5個紅細胞（RBC）單位，平均基線Hb≤10.0克/分升（g/dL）。
研究中，145例患者以2:1的比例被隨機分組，接受每3周一次皮下注射Reblozyl（1mg/kg[滴定至1.25mg/kg]）或安慰劑，治療持續≥48周。2組患者繼續接受最佳支持護理（BSC），包括RBC輸注和鐵螯合劑治療。主要終點是：從第13-24周開始的連續12周內，在沒有輸注RBC的情況下，平均血紅蛋白從基線水平增加1.0 g/dL。次要終點包括：第1-24周內保持無輸注的患者比例、血紅蛋白水平從基線至第13-24周平均增加≥1.5 g/dL的患者比例、NTD β地中海貧血患者報告結果疲勞和虛弱（NTDT-PRO T/W）評分的平均變化（得分越高反映生活質量[QoL]越差）。
主要終點結果顯示：Reblozyl治療組有77.1%（n=74/96）的患者達到主要終點，安慰劑組為0%（n=0/49），數據具有統計學顯著差異（p＜0.0001）。在平均基線Hb＜8.5g/dL的患者中，Reblozyl治療組有72.7%（n=40/55）的患者達到主要終點，安慰劑組為0%（p＜0.0001）；在平均基線Hb≥8.5g/dL的患者中，Reblozyl治療組有82.9%（n=34/41）的患者達到主要終點，安慰劑組為0%（p＜0.0001）。
關鍵次要終點方面：（1）Reblozyl治療組有52.1%（n=50/96）的患者實現第13-24周期間平均Hb水平較基線增加≥1.5g/dL，安慰劑組為0%（p＜0.0001）。（2）在第1-24周，Reblozyl治療組有89.6%的患者保持無輸注，安慰劑組為67.3%（p=0.0013）。（3）患者報告的生活質量結果（疲勞和虛弱）的改善也與血紅蛋白增加相關。
安全性方面，發生在≥5%患者中的任何級別最常見治療期間出現的不良事件（TEAE）為骨痛（Reblozyl組 vs 安慰劑組：36.5% vs 6.1%）、頭痛（30.2% vs 20.4%）和關節痛（29.2% vs 14.3%）。在接受Reblozyl治療的患者中，沒有報告惡性腫瘤或血栓栓塞事件。
BEYOND研究的最新分析將在12月11日至14日舉行的第63屆美國血液學會（ASH）年會和博覽會上公布。