賀林院士呼吁精準醫學不應泛用更不應濫用

　　隨著基因組科學的迅猛發展，人類對臨床藥物治療的認識和要求發生了重大變化。人類基因組計劃的實施和研究進展，促進了遺傳藥理學和藥物基因組學的發展，使得藥物治療的模式也開始由過去的“經驗性用藥”轉向以人為本的“個體化用藥”模式的改變。

　　12月10日，中國藥理學會藥物基因組學專業委員會主任委員賀林院士從“思考篇、啟示篇、實踐篇和未來篇”四大部分在“國際精準醫學與未來健康前沿研討會暨全國第三屆藥物基因組學學術大會”上為與會者做了“如何做好中國人群個體化醫學工作？”的主題演講。

　　思考篇：精準醫學的報道熱度與臨床應用相距幾何？——精準醫學不應泛用更不應濫用

　　生活中，事態嚴重的醫患矛盾讓許多人去了暫時還不該去的地方，而導致悲劇發生的原因之一就是藥物不良反應。長期研究顯示，疾病易感性及藥物反應相關基因變異位點的頻率在不同種族及地理區域之間具有顯著的分布差異，就如同沒有一雙鞋可以適合所有人一樣，因序列的差異使得世界上沒有兩個一模一樣的人，因此有必要在不同人群中分別進行個體化醫學相關基因變異的研究。

　　賀林院士作為新一屆藥物基因組學學會的主席，他指出，“茫茫人海，序列差異”使得用藥不良反應的人群需要以數以萬來統計，即不同的人對于藥物的應答并不相同，“一種方法并不能解決所有問題”。

　　面對沒有學過一天生物學的奧巴馬僅用了2.15億美元拋出“精準醫學”的概念；面對舉國上下（鄉鎮醫院或者是縣城的醫院）如雨后春筍一般，都在跟風式的努力做精準醫學的熱情；面對中央電視臺等主流媒體多次報道、過度炒作“精準醫學”的概念……這些浮躁的心理及對“精準醫學”的濫用不禁讓專家們深深擔憂。

　　演講中，賀林院士引領與會者思考：如何在浮躁的社會多一些智慧的冷思考？多一些專業思想？少一些浮躁？如何避免出現上世紀五六十年代的“大躍進”式的投入？如何讓用藥模式從經驗性用藥（A不行，用B，B不行，再用C……）向個性化用藥（針對A、B、C、D人群用藥）模式的穩健轉變？中國一再提倡原始創新，那原始創新究竟去哪了？中國精準醫學計劃為百姓帶來了什么？轉化醫學、精準醫學和個體化醫學究竟什么關系？

　　賀林院士指出，轉化醫學、精準醫學和個體化醫學有很多重疊的地方，是約等于的關系，且與遺傳咨詢和新醫學存在緊密的聯系。當我們可以通過基因型的檢測，將藥物進行分類，讓一種基因型由一種藥物負責，讓不同群體使用不同的藥物時，即初步實現了個體化用藥。在他看來，轉化醫學是一種口號；精準醫學是一種標準，強調的是精度；最后的共同目標是個體化醫學。

　　啟示篇：精準醫學不僅僅與基因型差異相關

　　賀林院士在演講過程中，首先肯定了人群間存在基因型的差異。譬如在霧霾天氣里，會有相當一部人會有肺部不適，但并不是所有人；有些人即使和艾滋病患者一起沐浴，但也不會影響健康；同理，服用藥物對同一類疾病患者也會因人而異。他還用一個九歲多動癥兒童因服用一種常見的藥產生不良反應而去世的消息，而在當時醫生根本未意識到藥物對不同人群的反應，這個故事被后人稱作“DNA的悲劇”。

　　現在，醫生們逐漸認識到使用同一種藥物上，患者一般會出現有良好的療效，有不良的療效和療效不明朗三種不同的反應。這告訴我們的啟示是，影響個體化用藥的因素很多，但最核心的是遺傳的多態性；當然在研究以精準醫學為標準的個體化醫療中，除了考慮基因的多態型以外，還與身高、體重、性別、年齡、伴隨的疾病、器官功能、疾病進程和環境因素等相關。

　　實踐篇：如何做好中國人群個體化醫學工作？

　　在實踐篇中，賀林院士主要介紹了其所在的上海交通大學Bio-X研究院的一些研究成果。眾所周知，賀林院士帶領其科研團隊揭開了倍受世人關注的遺傳界百年之迷——第一例孟德爾常染色體顯性遺傳病，并完成A-1型短指（趾）癥致病基因精確定位、基因克隆與突變檢測；他發現了世界上第一例以中國人姓氏命名的“賀—趙缺陷癥”這一罕見的恒齒缺失的孟德爾常染色體顯性遺傳病，并精確定位其致病基因；他建立了世界上最大的神經、精神疾病樣品庫，系統地研究和分析了中國人群精神分裂癥的易感基因；他在精神疾病的營養基因組學和藥物基因組學研究方面也取得重要進展，研究證實出生前的營養缺乏會顯著增加成年后精神分裂癥的發病風險。

　　賀林院士在演講過程中共享了其研究成果中的藥物代謝模型，譬如微流控芯片的研究、單細胞腫瘤分析；分享了華法林、苯妥英、卡馬西平、托莫西汀、伊立替康、可待因（孕婦/哺乳期婦女）、硫嘌呤類（AZA、6-MP、TG）、伏立康唑以及他莫昔芬等藥物之前，如何檢測患者藥酶的基因多態性；并分享了中南大學周宏灝院士、西北大學陳超教授、復旦大學金力教授等人在不同藥物代謝酶基因方面的建樹和工作。

　　賀林院士表示，篩選多個藥物代謝酶基因，找出對應的基因型和表型的關系并建立藥物代謝酶的正常頻率需要建立龐大的樣本庫（Database）。那么Database的樣品來自何方？為方便患者在用藥時進行合適的基因型指導，東西南北間如何在原有的區域性樣本庫上進行精準醫療？如何通力合作建立起P450等藥物代謝酶的基因數據庫？

　　上述的一系列問題，需要科學界和產業界攜手聯盟，只有找出藥物真正的biomarker（不僅僅是腫瘤藥物的biomarker，還包括心血管疾病相關藥物的biomarker，自身免疫性疾病藥物的biomarker），才能更好地進行個體化用藥指導。

　　未來篇：個體化用藥在精準醫學項目至關重要

　　人類基因組計劃完成后，全基因組分析平臺成為研究基因與表型間關聯的有效工具，篩選與藥物不良反應和療效相關的基因標志物。賀林院士帶領團隊已經建立了部分用藥的基因biomarker樣本庫，下一步將將多個藥物代謝酶基因組合成集團，找出藥物代謝酶基因型、表型的關系，并找出相應功能關系。

　　隨著藥物基因組學的發展，個性化醫學也到了應該大力發展的時候，賀林院士希望以精準醫學作為一種標準，與黨和國家的小康齊步進入小康水準，在2019年前后實現基于藥物基因組學的個體化用藥。在減輕藥物不良反應工作上，賀林院士感嘆過去將科學與產業分開的思想是一個誤區，接下來應該以國家利益為首位，建立起科學產業-產業科學的大聯盟，分工到人，責任到家，同時他還呼吁應該全國甚至全球聯手起來，共同開發出服務于全球人類的個體化醫學。

　　在演講的最后，賀林院士用了一句很時髦的英語“If I want to know me,I should to know you ； if you want to know you, you should to know me.”來結束。的確，開啟個體化醫學的起點是了解你、了解我、了解我們所有人，愿以“星辰大海”作為目標的科學家們早日實現服務于所有人的個體化醫學的夢想。