超級真菌來襲業界如何應對？

　　最近一種對多種藥物耐藥真菌在美國及世界各地的蔓延引起業界和公眾關注。這個叫做C.auris的真菌最早于2009年在日本發現，自2013年進入美國以來已經有近600例確認感染，主要發生在紐約、芝加哥等大城市及周邊的醫院。雖然感染者多為免疫能力低下的重癥患者，但30-60%的死亡率還是引起CDC的高度關注。

　　這種真菌對氟康唑普遍耐藥，對其它真菌藥物也有不同程度耐藥，所以威脅較大。C.auris傳染性較強、而且不容易診斷，也成為一個危險因素。多位大佬認為這是一個需要業界認真對待的威脅，恰巧昨天《自然通信》發表一篇從螞蟻共生菌尋找新型抗生素的工作、發現一個天然產物對C.auris有效，今天就談談這個事。

　　藥源解析

　　上周紐約時報發表一篇影響很大的文章報道C.auris，因為芝加哥是重災區所以昨天本地電視和廣播都報道了這件事。化學大牛Schreiber說這是對化學家一個緊急挑戰、大家需要馬上行動，Alnylam CEO Maraganore說這個主要健康威脅需要創新、但支付系統要改進以吸引資本。去年CDC局長說這可能是一個災難性威脅，不僅美國、世界已有20幾個國家發現了這類真菌。與C.auris基因組成類似、對已有藥物多重耐藥的真菌早就有報道，但這些真菌傳染性較差、所以不常見。這個C.auris似乎已經練成超級真菌的全部武功，包括唑類藥物靶點ERG11變異、酯酶/轉運蛋白的過度表達等。

　　雖然大家經常說耐藥細菌和真菌是個嚴重健康威脅，但因為市場潛力有限難以吸引資本進入，上一個新機理抗真菌藥物的上市已經是30多年前的事情。天然產物是細菌之間比武的武器，所以是抗生素的主要來源。過去抗生素主要從土壤里的細菌、尤其是放線菌如鏈霉菌的次級代謝產物中尋找，寄希望于這些明爭暗斗幾十億年的老江湖積累了足夠暗器。但現在這個策略已經遭遇邊際遞減規律折磨，多數工作只是在重新發現已知抗生素。《自然通信》的這個工作另辟蹊徑，選擇了演化路徑截然不同的昆蟲共生菌作為突破口。作者通過大規模分離、生物活性測試、基因組、代謝組、和體內體外模型發現一個叫做cyphomycin的新抗生素，在動物實驗中對耐藥真菌依然敏感。

　　昆蟲生活環境惡劣、免疫能力有限，所以依賴共生菌應對感染。全球有500多萬種昆蟲，每種都有一部辛酸史、經歷的演化壓力各不相同，所以是個天然、高度多樣化的化合物庫。作者發現放線菌在多數昆蟲中存在（56%），并且比土壤放線菌對真菌、革蘭氏陰性菌、陽性菌的活性更高。基因學研究顯示這些昆蟲放線菌的演化路徑與土壤菌不同、而且高度多樣化，71%的生物合成基因族只存在于單個基因組。LCMS技術對次級代謝產物的化學分析也驗證了基因學結果，59%的分子特征隸屬于單個菌株、80%不超過四種菌株，而且多數分子特征為昆蟲共生菌代謝產物特有。對活性組分的跟蹤最后找到cyphomycin，體外實驗顯示對耐藥菌、包括C.auris（MIC 4 ug/mL）活性較高，并有一定體內活性。

　　雖然cyphomycin離成藥尚有距離，但畢竟是個可靠的先導物。雖然分子結構不算簡單，但提高活性、降低毒性、改善PK等目標現在的技術都可以做到。傳染疾病來襲可以非常迅猛，如當年的HIV危機。當然如果有足夠吸引力學術界和制藥業的反應也可以同樣迅猛，艾滋病在美國出現15年后主要藥物就都已經上市、令死刑變成慢性病。希望C.auris能好自為之、不要制造太多麻煩，藥物化學家的燒瓶可不是吃素的。制藥界不會允許被PD-1藥物從晚期癌癥挽救回來的病人栽在C.auris手上。