跨越百年的“魔法炸彈”抗體偶聯藥物

　　醫學史上，總有眼光超越時代的偉人，他們的那些神奇腦電波，可能足以指導幾十年，甚至上百年后的治療突破、藥物開發。

　　比如1908年的諾獎得主保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich），他能從不同細胞被染料著色的差異，想到用化學物質殺傷病原體，這是癌癥化療最早的理論基礎。第一種化療藥出現，是四十多年后的事情了，他這是超前了幾個時代？

埃爾利希絕對是大神，24K純度的

（圖片來源：Wikipedia）

　　因此，埃爾利希被后人稱為“化療之父”，但他的超前理念，可不止這一個。

　　著名的“魔法子彈”（Magic Bullet）理論，同樣是埃爾利希提出的，他認為可以針對病原體特殊的結構特點，尋找和研制只殺傷病原體，不影響正常組織和細胞的藥物[1]。這理論，說的不就是今天百花齊放的抗癌靶向藥嘛。

　　說到靶向藥，懂行的人自然就會想到單克隆抗體，而“抗體”這個詞，也是在埃爾利希1891年發表的論文當中首次出現的，意不意外？大神的腦洞就是厲害。

　　埃爾利希認為，假如把化療藥物連接到抗體上，就能提高治療的選擇性和效果。等一下，這怎么聽著好耳熟？抗體、化療、連接——原來抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC），也是您老人家最早暢想出的東西啊！

大道若簡，抗體偶聯藥物的組成也不那么玄乎

（圖片來源：iGEM.org）

　　然而埃爾利希提出理論依據的整整一百年后，第一種抗體偶聯藥物才姍姍來遲，可真是讓人好等啊。這位千呼萬喚才始出來的ADC，身上有怎樣的魔力呢？

　　“1+1+1”，癌細胞的精準催命符

　　智慧簡單，又不簡單。至少抗體偶聯藥物的組成，并不那么復雜：把細胞毒性藥物通過化學鏈接，偶聯到靶向癌細胞表面特定位點的單克隆抗體上，選擇性強的魔法子彈，就被制成了。

　　很顯然，抗體偶聯藥物的給藥不僅比普通化療更精準，而且抗體結合靶點，能使藥物被癌細胞直接通過胞吞作用，“吃進”細胞里。化療藥搞內部爆破，肯定殺傷力更強啊，對癌細胞來說簡直就是東風快遞上門了。

　　被吞進癌細胞里的化療藥，就像是特洛伊木馬殺出的伏兵，在殺傷癌細胞之后，還可能有余力沖出去，繼續對周圍的癌細胞造成殺傷。這種旁殺傷效應（Bystander Killing），同樣是抗體偶聯藥物的起效機制之一。

　　而抗體在這個過程中，也并不是搭載完藥物，就開始吃爆米花看戲了。如果被選用的單克隆抗體本身就有不錯的抗癌效果，比如曲妥珠單抗這樣的成功案例，那細胞毒性藥物和單抗，就能對癌細胞一起進行殺傷了[2]。

其實細化說，抗體偶聯藥物一共有上面這四種殺傷機制

（圖片來源：Current Opinion in Immunology）

　　只看理論的話，抗體偶聯藥物能夠實現“比化療更精準，比靶向更強力”，在療效上實現進步的同時，還降低了副作用。但在理論轉化到現實的過程中，抗體偶聯藥物的設計和制備，卻要面對不少的技術難關。

　　比如說，怎么才能保證抗體上搭載的藥物，在進入人體的血液循環后保持穩定，直到遇見癌細胞才被釋放？要是藥物不穩定，提前脫落了，可就是走一路害一路了。這就對連接藥物和抗體的偶聯技術，提出了很高的要求。

　　而選擇單抗和細胞毒性藥物背后，也有不少的學問。單抗要有選擇性，而化療藥的殺傷力要強、穩定性要高，還能在結構上具備化學偶聯的基礎，得好好挑一挑才能找到合適的搭檔。隨便拉郎配，可是絕對嫁不對郎的。

把理論效果真正實現，需要藥物設計上的高水平

（圖片來源：Journal of National Cancer Institute）

　　高標準嚴要求之下設計出的ADC，才能真正體現價值。2000年獲批的第一種抗體偶聯藥物吉姆單抗/奧佐米星（Gemtuzumab Ozogamicin），就因為技術問題，療效不夠副作用也高，遭遇了退市的尷尬。

　　吉姆單抗/奧佐米星的挫折，其實算是抗體偶聯藥物百年發展史的縮影吧。

　　我來，我見，我征服

　　現實里的科學家，可沒有魔杖一揮，憑空變出東西的本事。就算是哈利波特，上魔藥課也得老老實實準備原料啊。抗體偶聯藥物想要現身江湖，就得等抗體和藥物齊備了才行。

　　所以保羅·埃爾利希提出的“藥物連接抗體”設想，在半個世紀里都無人問津，直到1957年，法國免疫學家Georges Mathé才第一次進行了實驗性的嘗試，他把甲氨蝶呤連接到免疫球蛋白上，用來治療白血病[3]。

　　但初步探索的成果，卻難以從實驗室轉化到臨床。實驗室里用的免疫球蛋白是動物來源，總不能把這個直接用到人身上吧？再說還有提純和制備的難題。因此Georges Mathé的探索并沒有持續多久，其它科學家的后續研究也相繼卡殼了。

一直覺得各種抗體和免疫球蛋白特有美感

（圖片來源：維基百科）

　　好在這種停滯并不算久。1975年，單克隆抗體技術橫空出世，再加上十年后抗體人源化技術的誕生，一舉解決了抗體制備和提純問題。HER2這樣的靶向治療位點被發現，讓“尋找病原體特殊結構”也成了現實。

　　而在抗體技術進步的同時，偶聯也在不斷進化，尤其是細胞生物學上對胞吞作用和溶酶體的理解，讓偶聯的效率和穩定性，超越了Georges Mathé時代簡單化學反應的效果，也讓癌細胞胞吞進化療藥，“自取滅亡”成為了可能。

　　這一系列的條件成熟，讓抗體偶聯藥物的研發在20世紀90年代開始起飛。雖然被FDA加速審批上市，用于急性髓細胞白血病治療的吉姆單抗/奧佐米星遭遇退市，但這一盆冷水，沒有徹底澆滅抗體偶聯藥物的火苗。

　　2011年，本妥昔單抗（Brentuximab vedotin）獲批上市，標志著以偶聯技術進步為特點的第二代抗體偶聯藥物成熟，而2013年恩美曲妥珠單抗（Trastuzumab emtansine/T-DM1）的獲批，則是抗體偶聯藥物向實體癌癥發起挑戰的開始。

這張圖，算是T-DM1的真容吧

（配圖來源：Roche）

　　那么走到今天，抗體偶聯藥物又取得了哪些新突破呢？

　　既要行好事，也要問前程

　　算上2017年重裝上陣的吉姆單抗/奧佐米星，FDA目前正式批準的抗體偶聯藥物已經有5種，聚齊了老中青三代，一般認為在本妥昔單抗和T-DM1之后的新型藥物，可以被劃入第三代抗體偶聯藥物的范疇。

　　不過這5種藥物，有4種針對的是血液系統癌癥，只有T-DM1可以用于實體腫瘤的治療。看藥品名就能看出，T-DM1是在傳奇的曲妥珠單抗基礎上改造而來，因此最早探索的也是HER2乳腺癌的治療。

　　在取得了轉移性患者二線治療的成功后，T-DM1就轉向了輔助治療的戰場，幫助老大哥曲妥珠單抗解決一個棘手的臨床難題：靶向HER2的新輔助治療后，仍存在殘余腫瘤的患者。這些患者在手術后5年內，癌癥復發的風險可是相當高。

　　KATHERINE試驗的結果顯示，T-DM1的使用，使這些患者3年內的無浸潤性疾病生存率達到88%，比曲妥珠單抗單獨治療的復發風險，相對下降了50%。這突破性的提升幅度，當年曲妥珠單抗在輔助治療時對比化療，也不過如此吧[4-5]。

　　而且，隨著抗體偶聯藥物的使用經驗增多，意外之喜也層出不窮。就拿T-DM1來說，它能在殺傷癌細胞的同時，有效激活T細胞介導的抗腫瘤免疫應答，從而為它和免疫治療的聯合使用提供了證據[6]，相關的早期臨床試驗已經啟動了。

在HER2乳腺癌上，免疫治療聯合靶向藥前景確實值得期待

（圖片來源：哈佛大學）

　　話說回來，PD-1/L1抑制劑們不都是單克隆抗體嗎？在它們的基礎上加掛細胞毒性藥物彈頭，會不會讓療效進一步升級[7]？免疫與化療的聯合，成功經驗可不少。據說英國科學家已經設計出新的PD-1抗體，專門用來開發抗體偶聯藥物了。

　　癌癥之外，抗體偶聯藥物還有許多的可能，比如風濕病和自身免疫病的治療，在不斷涌現的單抗新藥基礎上，改造出新型藥物也很有可行性。第一種專門用于類風濕關節炎治療的抗體偶聯藥物，已經在2019年初進入了臨床試驗階段。

　　再說了，抗體偶聯藥物的研發，目前本來就是未知遠遠大于已知的領域。現有藥物的成功，并不意味著療效和設計達到了最優化，比如偶聯技術和抗體選擇的升級，幾乎是以日新月異的速度在前進，可以說，每個藥物都有特殊之處。

　　不過嘗試全新的領域，也需要成熟智慧的結晶，技術壁壘不是說著玩的。這種時候就得看看玩單抗的大行家，比如已經有兩種獲批ADC的基因泰克，竟然能搞出單克隆抗體+抗生素的ADC創意。雖然還是早期研發，但這個腦洞真夠厲害。

　　方興未艾的抗體偶聯藥物，未來還能綻放出怎樣的精彩？最近站在曲妥珠單抗巨人肩膀上，成果登上頂級期刊的幾個新星[8-9]，真是吊足了奇點糕的胃口。未來是你們的，大膽去闖吧。