轉基因細菌變身抗病“斗士”

　　埃希氏菌正被發展成人類基因療法的載體。

圖片來源：Fernan Federici、Jim Haseloff

　　人們通常服用藥物清除難對付的細菌。如今，一種違反直覺的方法——將轉基因細菌轉變成藥物——正越來越受到認可。

　　若干公司正在測試工程菌能否治療影響大腦、肝臟和其他器官的疾病，甚至殺死有害細菌。不過，盡管美國監管機構已經批準將若干種工程菌作為基因療法進行試驗，但關于細菌相互間共享DNA的能力是否將帶來長期安全風險的問題仍然存在。

　　利用細菌實施基因療法的想法在上世紀90年代首次出現，但早期臨床試驗產生了形形色色的結果。近年來，隨著關于生活在體內的細菌——微生物組能影響人類健康的證據日益增多，對這種方法的興趣一直在增加。研究人員正通過改造通常在人類消耗的食物中出現的細菌治療疾病。

　　新加坡國立大學合成生物學家Matthew Chang介紹說，轉基因細菌擁有治療很多種疾病的潛力。他的團隊正在改造腸道細菌——大腸桿菌和乳酸菌，以識別并摧毀有害細菌。“這是一個迅速發展的領域。”Chang表示，其正在同新加坡監管機構就開始臨床試驗進行商討。

　　一個研究方向旨在治療遺傳性疾病——苯丙酮尿癥。患有該病的人缺少一種分解氨基酸——苯基丙氨酸的酶。這種酶在體內累積會引發神經損傷。在日前于亞特蘭大市舉行的美國微生物學會年會上，馬薩諸塞州劍橋市生物科技公司Synlogic的研究人員報告稱，通過改造產生降解苯基丙氨酸酶的大腸桿菌和一種從血液轉移到細胞中的蛋白質，這種氨基酸在猴子血液中的濃度和對照組動物相比下降了一半多。

　　Synlogic首席執行官Aoife Brennan介紹說，今年4月，該公司開始在健康的人類志愿者身上進行臨床試驗，并且一旦得出該療法是安全的結論，便將在苯丙酮尿癥患者身上測試這種細菌。同時，Synlogic還啟動一種改良大腸桿菌試驗。這種細菌能產生酶，以清除氨在肝臟代謝疾病患者血液中的有毒累積。

　　另一家位于馬里蘭州的公司Intrexon of Germantown改造了用于奶酪生產的細菌——乳酸乳球菌，以產生一種保護皮膚外層的蛋白質。一項正在進行的臨床試驗招募了約200名癌癥患者，并且正測試一種乳酸乳球菌漱口水能否預防化療副作用導致的口腔潰瘍。7月，該公司開始為糖尿病患者注射一種不同形式的乳酸乳球菌。其既能產生人類胰島素前體，也能產生增強細胞應對胰島素能力的免疫蛋白質。

　　Intrexon和Synlogic均對特定細菌進行了改造，從而使它們在體內建立菌落的可能性變低。患者應該定期服用這些被改造的細菌，以確保其始終如一地產生相應的治療分子劑量。不過，其他公司正在尋求在體內創建轉基因細菌菌落的療法。

　　位于加州山景城的生物科技公司Osel計劃在今年年底尋求美國政府批準一種被改造用于預防艾滋病病毒（HIV）傳播的乳酸菌菌株。研究證實，陰道內自然形成的高水平乳酸菌能幫助女性對抗HIV。Osel正試圖通過改造這種細菌，使其攜帶一種阻止HIV感染免疫細胞的人類蛋白質，從而增強它的防護性能。

　　不過，這些被改造的細菌進入市場前仍存在一些挑戰。Brennan表示，科學家需要更好地了解細菌如何同身體互動，因為它們的影響和藥物相比沒有那么明顯。

　　隨后，細菌可能將其攜帶的人類基因傳遞給體內其他細菌并產生未知后果的風險。若干公司已嘗試通過改變細菌的染色體而非質粒（細菌能來回通過的微小DNA片段）阻止這種交流。它們還建立了能防止細菌在體內幸存下來的生物學“殺戮開關”。

　　不過，這一策略失敗了。由英國東英吉利大學免疫學家Simon Carding領導的團隊改造了卵形擬桿菌，旨在通過調節免疫系統治療腸道炎癥——結腸炎。

　　該團隊曾試圖通過讓這種細菌依賴于由天然形成的腸道細菌產生的胸苷分子，阻止其在體內存活。科學家還小心翼翼地編輯了這種細菌的染色體，而非其質粒。

　　但在將其飼喂給小鼠僅72小時后，科學家發現，卵形擬桿菌將改造的基因傳遞給小鼠腸道中的其他細菌，并且獲得了使其在沒有胸苷的情況下生存的基因。這一經歷導致Carding放棄了將該細菌發展成療法的努力。“如果未得到妥善控制，它可能是有害的。”