過敏反應領域的最新研究進展

　　1. JCI Insights：新型生物標志物可診斷嚴重腎臟過敏反應

　　DOI: 10.1172/jci.insight.127456

　　約翰·霍普金斯大學醫學研究人員最近研究確定了尿液中的兩種蛋白質生物標志物，可能有一天可用于更好地診斷急性間質性腎炎（AIN）。AIN是一種未被診斷但可治療的腎臟疾病，短期內會損害腎功能。如果不加以控制，會導致永久性損傷或腎功能衰竭。

　　這一發現發表在2019年5月16日的《JCI Insights》期刊上。

　　急性間質性腎炎是一種以腎小管的炎癥和腫脹為特征的病癥，腎小管是腎臟中過濾血液的微小門戶。結果，小管不能適當地重吸收水和有用的有機物質，例如葡萄糖和氨基酸，或者將尿素和肌酸酐等廢物分泌到尿液中。 AIN通常是100多種藥物的自身免疫性疾病或過敏反應的結果，包括抗生素，止痛藥和抗酸劑。估計該疾病占所有急性腎損傷住院的15％至20％。

　　目前，診斷AIN的唯一方法是檢查通過活組織檢查獲得的腎組織，使患者面臨并發癥的風險。此外，樣品有時會被誤解或產生不確定的結果。

　　為了找到靠譜的生物標志物，Parikh和他的同事尋找了一種與AIN最明顯的特征  -腎小管炎癥相關的物質。研究人員測量了來自79名成人，活檢證實的AIN患者的樣本中12種尿液和10種血漿蛋白質的含量。 ，并將它們與未經AIN診斷的186名成人腎活檢患者的數量進行比較。由三位病理學家獨立評估的結果顯示，沒有血漿生物標志物與AIN相關，但兩種蛋白質  -腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和interluken-9（IL-9）則與之相關。“我們知道IL-9會導致肥大細胞的積聚，從而釋放組胺和其他引起過敏反應的化學物質，而AIN患者的腎活檢常常會顯示出肥大細胞的存在，”他補充道。 “這表明IL-9可能是與AIN的更強聯系，也許是未來預測生物標志物的更好候選者。”

　　研究團隊的下一步將是在更大的患者群體中驗證這項研究的結果，并獲得支持TNF-α和IL-9的開發作為通過活組織檢查來補充AIN診斷的工具。

　　2. JAMA：防止孩子食物過敏，從嬰兒食物做起

　　這是一個可怕的統計數據:根據非營利性組織“食物過敏研究與教育”(food Allergy Research & Education)的數據，每三分鐘就有一個人因為對某種食物過敏而被送往急診室。

　　食物過敏影響著1/13的18歲以下的孩子，引起食物過敏最多的8種食物分別為：牛奶、雞蛋、花生、堅果、大豆、小麥、魚和貝類。科學家們已經找到了方法幫助孩子避免對最常見的食物過敏源——雞蛋和花生過敏。在一項項最近發表在《Journal of the American Medical Association》上的綜述文章中，研究人員發現簡單地在小孩出生4個月后的飲食中加入雞蛋或者花生就可以降低孩子發生雞蛋或者花生過敏的風險。

　　美國國家過敏和感染疾病研究所最近發布的指南基于一項五年研究對花生給出了更具體的建議。那項研究涉及超過600名對堅果過敏風險很高的嬰兒，他們患有嚴重的濕疹或雞蛋過敏或都有。其中一半的嬰兒食用含有花生的飲食，另一半的飲食中則不含有花生，結果顯示食用含花生飲食的孩子過敏的風險降低了81%。

　　美國國家過敏和感染疾病研究所指南中給出的建議如下：如果孩子患有嚴重濕疹、雞蛋過敏，建議在4-6個月大的時候在食物中添加花生；如果孩子患有輕到中度濕疹，則可以考慮在6個月左右在食物中加入花生；如果孩子不患濕疹或者食物過敏，則在適齡的時候在食物中加入花生。

　　和兒科醫生一起評估寶寶的過敏風險是很重要的。如果風險很高，醫生可能會在你給孩子食用這些食物之前做過敏測試。

　　3. PNAS：新型抑制劑有效緩解花生過敏

　　DOI: 10.1073/pnas.1820417116

　　全球范圍內估計有420萬兒童患有花生過敏癥。對這些患者來說，即使是最輕微的花生成分，也會可能會產生致命的后果。過敏反應本質上是過敏原與免疫細胞表面上稱為免疫球蛋白E（IgE）的抗體結合，進而引發復雜的連鎖反應，可導致從皮疹到過敏性休克等等。

　　現在，在《PNAS》雜志上發表的一項新研究中研究人員使用一種過敏原特異性抑制劑，有效地阻止了花生過敏原與IgE的結合，以抑制對花生的過敏反應，

　　“這項研究的成功令人興奮，因為它為建立全新的過敏療法打開了大門，”作者說道：“我們現在有了第一個對食物過敏原進行選擇性IgE抑制的功能性實例，這是我們以前從未有過的。”

　　在過敏反應初期，IgE和過敏原蛋白結合在稱為肥大細胞的免疫細胞表面，釋放出組胺等顆粒，這是患者過敏反應中的第一步也是最關鍵的一步。目前沒有能夠阻止該過程的藥物。僅靶向IgE的抑制劑可導致廣泛的免疫抑制，研究表明，這可能導致寄生蟲感染甚至癌癥的增加。因此，作者希望開發一種抑制劑，旨在特異性抑制IgE和過敏原蛋白的結合，而不會干擾任何其他免疫系統功能。

　　為了實現他們的目標，作者等人使用稱為“納米過敏原”的納米顆粒來篩選和鑒定患者IgE抗體識別的花生蛋白上的關鍵結合位點，。基于上述結果，作者等人合成了一種專門的抑制劑，稱為共價異雙價抑制劑（cHBI），以防止IgE與花生蛋白結合。在對16名患有嚴重花生過敏的患者樣本的研究中，cHBI成功地抑制了高達90％的所有樣本的過敏反應。

　　該研究為進一步開發和評估cHBI作為治療花生過敏的可行策略提供了一個令人信服的案例。

　　4. Sci Trans Med:藥片與膠囊中的非活性成分或許會引發過敏反應

　　DOI: 10.1126/scitranslmed.aau6753

　　由布萊根婦女醫院和麻省理工學院的一個研究小組領導的一項新研究發現，美國絕大多數最常用的處方藥含有至少一種能引起不良反應的成分。這些被稱為“非活性成分”的物質可以改善口服的味道，保質期，吸收和其他特性。然而，作者發現，所測試的所有口服藥物中有90％以上含有至少一種可引起過敏或過敏的成分。這些成分包括乳糖，花生油，麩質和化學染料。該團隊的研究結果在線發表在《Science Translational Medicine》雜志上。

　　作者等人分析了42,052種口服藥物中含有的354,597種非活性成分的數據。非活性成分被定義為添加到藥丸配方中但不打算或預期具有直接生物或治療效果的物質。盡管這些成分已經在人群水平上進行了安全性測試，但分散的病例報告表明，非活性成分可能會對患有過敏或不耐受的個體產生不良反應。

　　“這個數據集真正引人注目的是它的復雜性，”Reker說。 “有數百種不同版本的藥丸或膠囊使用不同的非活性成分組合提供相同的藥物。這突出了非活性成分可能選擇的復雜程度，但也表明今天有一個尚未開發的機會專門選擇對于患有異常敏感性的患者，最合適的藥物版本。“

　　研究小組發現，共有38種非活性成分在文獻中被描述為在口服接觸后引起過敏癥狀。作者報告說，他們分析的92.8％的藥物含有至少一種這些非活性成分。具體來說，他們報告：大約45％的藥物含有乳糖； 大約33％的藥物含有食用染料；

　　雖然只有0.08％的藥物含有花生油，對于某些藥物  -如黃體酮  -很少有替代品不含這種非活性成分。

　　作者指出，非活性成分可能通過過敏（一種可引發蕁麻疹，呼吸困難和/或過敏反應的組胺相關反應）或不耐受引起不良反應，其中吸收某種物質的困難會引起胃腸道癥狀。目前尚不清楚在敏感個體中引發反應所需的成分量是多少。例如，藥物中的乳糖含量可能太低而不能引起許多患者的反應。

　　5. Science子刊：食鹽也是過敏癥的罪魁禍首？

　　doi:10.1126/scitranslmed.aau0683.

　　在過去的50年里，過敏癥和自身免疫疾病的發病率快速地上升，但是目前尚不清楚原因是什么。如今，在一項新的研究中，德國研究人員指出了一個潛在的罪魁禍首：食鹽（即氯化鈉）。他們在實驗室實驗中發現高濃度的氯化鈉能夠影響2型輔助性T細胞（Th2）---引起過敏癥的免疫細胞---的分化，并且在特應性皮炎（atopic dermatitis）患者的受影響皮膚中存在高水平的食鹽。相關研究結果發表在2019年2月20日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Sodium chloride is an ionic checkpoint for human TH2 cells and shapes the atopic skin microenvironment”

　　澳大利亞莫納什大學免疫學家Charles Mackay（未參與這項研究）說，在研究“為何我們患上過敏癥或特應性皮炎時，我會考慮環境因素。” 這項研究“為Th2免疫反應提供一個有趣的角度”。

　　自20世紀70年代以來，花粉病和特應性皮炎的發病率都增加了兩倍以上，科學家們并沒有將這種增加提高到更高的意識或診斷水平。論文通訊作者、德國慕尼黑工業大學的Christina Zielinski告訴《科學家》雜志，這種過敏疾病發病率近期的增長速度如此之快以至于無法用基因變化來加以解釋，因此這更有可能是環境或行為原因。她說，“在過去的五十到六十年內，一種事情也發生了變化，那就是我們的飲食。我們正在吃更多的快餐，這也包括更多的食鹽，因此我們對食鹽是否能夠調節免疫系統的問題感興趣。”

　　Zielinski和她的同事們首先提高了組織培養基中的氯化鈉含量，這種培養基要么用于培養人CD4陽性記憶T細胞，要么用于培養初始T 細胞（na?ve T cell），其中這些記憶T細胞基于先前的抗原接觸，產生一系列復雜的化學信號，而這些初始T 細胞之前并未接觸抗原。在這兩種細胞類型中，食鹽增加了Th2細胞特異性的細胞因子和轉錄因子的豐度，這表明高鹽度促進Th2細胞分化。這些研究人員還發現食鹽的作用似乎通過兩種食鹽敏感性的轉錄因子增強了Th2細胞相關程序。

　　這些研究人員接下來比較了成年特應性皮炎患者皮膚中的食鹽水平，其中特應性皮炎是一種過敏性皮膚病，會引起紅色發癢的皮膚斑。患者中受損皮膚的鈉濃度比患者未受損的皮膚和健康對照者皮膚高30倍。他們還研究了牛皮癬患者的受影響和未受影響的皮膚中的鈉水平，其中銀屑病是一種自身免疫疾病，其特征為紅色發炎的皮膚斑。雖然特應性皮炎和牛皮癬都是慢性炎性皮膚病，但是牛皮癬是由一種不同類型的輔助性T細胞介導的。他們發現牛皮癬病變皮膚和未受影響皮膚中的食鹽濃度沒有差異，這導致他們排除了炎癥在他們在特應性皮炎患者中觀察到的鈉差異中的作用。

　　Zielinski說，“我們感到非常吃驚，這是因為特應性皮炎. . .得到大量的研究，而且沒有人考慮過氯化鈉發揮作用。”她補充道，接下來的步驟將是研究食鹽和過敏癥之間的關聯性。

　　根據美國國家癌癥研究所免疫學家Chuan Wu（未參與這項研究）的說法，這種關聯性可能涉及附近的表皮細胞、真皮細胞以及皮膚微生物組。他說，“皮膚是一個很大的粘膜表面，有大量的微生物，[因此研究] Th2免疫反應是否在某種程度上與皮膚細菌有關，可能是很有趣的。”

　　這些研究人員在這項新的研究中討論了特應性皮炎患者經常在他們的皮膚上有一種嗜鹽細菌---金黃色葡萄球菌---過度生長，這種現象直到現在才得到解釋。

　　Mackay指出，腸道微生物組也可能參與其中，這是因為之前已發現高鹽飲食對腸道微生物有影響。他問道，“飲食中的食鹽是否會以某種方式影響特應性皮炎？或者在這里有沒有他們尚未探索的內在關聯？”。

　　Zielinski說，“這種與飲食的關聯性仍然非常具有推測性。兩者之間存在一些關聯，但確鑿的證據仍然缺失。這可能是因為鈉在皮膚中的積累遵循一些自主的皮膚內在規律，完全獨立于飲食。”

　　6. Sci Trans Med：新研究揭示兒童過敏性疾病的遺傳機制

　　DOI: 10.1126/scitranslmed.aat2004

　　來自斯坦福大學，辛辛那提大學，兒童醫院醫學中心和Garvan醫學研究所的一組研究人員發現，突變抗體與兒童過敏性疾病風險增加之間存在聯系。在他們發表在《Science Translational Medicine》雜志上的論文中，研究人員描述了他們涉及幼兒志愿者的多年研究以及他們發現的內容。

　　在過去幾年中，醫學科學家開始相信某些人過敏的發展可能是由于遺傳和環境因素的結合。在這項新的努力中，研究人員進行了一項為期多年的研究，研究環境因素對發育中兒童B細胞受體的影響。先前的研究表明B細胞群產生保護性抗體。還顯示B細胞受體在生命的最初幾年經歷成熟過程，并且該過程受到暴露于引起免疫反應的化學物質的影響。通過研究暴露于環境化學品的兒童的成熟過程，研究人員希望找到哪些可能導致過敏的發生。

　　這項工作涉及測試51名兒童接觸環境因素和跟蹤B細胞受體的變化。研究人員尋找兒童體內存在的家用化學物質以及家中或周圍常見的許多其他分子。從出生到三歲，孩子們經常接受檢查。

　　研究人員報告說，他們發現在經歷大量呼吸道感染的兒童中，兩種抗體同位素（IgD和IgM）的體細胞高變（SHM）增加。他們還發現，患有過敏癥或濕疹的兒童在IgE同種型中的SHM發生率較高，之前曾與過敏反應有關。他們還指出，在某些清潔產品的家中長大的兒童在IgE，IgD和IgG抗體中的SHM率較高。他們最后提出，更多類似的研究可以縮小和確認兒童過敏性疾病的環境因素。

　　7. 每天吃花生可以防止花生過敏？

　　根據一項由Edwin Kim博士領導、發布于美國過敏、哮喘和免疫學學會年會上的最新研究，在口服免疫療法（OIT）或者舌下免疫療法（SLIT）治療花生過敏后，規律食用花生可以提供持續的保護，防止偶然暴露于過敏源產生的突發情況。

　　這項觀察性研究追蹤了55個在北卡羅來納大學（UNC）教堂山分校完成了OIT或者SLIT花生免疫治療實驗的病人，他們對300-5000 mg范圍內的花生不再敏感，300 mg花生大約是一粒花生仁的重量。脫敏可以增加引起過敏反應需要的花生的量，降低了突然接觸花生引起的嚴重副反應的可能性。

　　“人們僅僅知道他們受到了保護。”Kim說道，他是UNC醫學院醫學和兒科副教授、UNC食物過敏基金會主任。“他們不需要一下子吃大量的花生，只是想在意外情況下誤食花生之后不會產生嚴重的過敏反應。”在完成免疫治療實驗之后，研究人員鼓勵這些病人在日常飲食中加入含有花生的食物，每天300 mg花生即可。

　　作為他們長期隨訪的一部分數據，參與者需要匯報他們吃了多少量、吃花生的頻率和他們吃完花生之后的感受。大部分參與者在免疫治療完成后持續規律地使用花生長達8年。目前還在吃花生的病人每天的平均食用量為600 mg。其中55個人沒有出現過意外食用花生導致過敏的事件，但是剩下10人在開始食用花生之后仍然出現了過敏反應，大部分過敏反應比較溫和，使用抗組胺即可緩解，有3人需要使用腎上腺素，2人需要EMS。

　　盡管這些副作用很罕見，但是這還是表明病人應該在醫生的指導下攝入花生。“現在最大的一個問題是免疫治療之后的生活怎么樣？”Kim說道。“這就是我們這項研究想回答的問題，我們的研究表明食用少量的花生是安全的，可以提高生活質量，也許還可以幫助維持脫敏。”Kim表示還需要更多的縱向研究，但是他和他的同事希望這項研究還可以應用于其他種類的食物過敏。